Compter les grumeaux dans la pelouse : retour sur le prix Nobel 1975

Cancer Research UK Homepage

Lionel Crawford, Dr Dulbecco et SM la reine Elizabeth II Image reproduite avec l’aimable autorisation de Kathy Weston

C’est à nouveau l’heure du Nobel. Ce matin, le monde a appris la nouvelle que William C. Campbell et Satochi Omura ainsi que Youyou Tu avaient remporté le prix de physiologie et de médecine de cette année pour leurs découvertes de nouvelles thérapies contre les infections causées par les vers ronds et pour ses découvertes de nouvelles thérapies. pour le paludisme, respectivement.

Donc, ici à Cancer Research UK, nous avons pensé revenir sur notre propre histoire du prix Nobel et sur le tout premier de notre incroyable décompte de six lauréats du prix Nobel : Renato Dulbecco, qui était directeur adjoint de notre institut de recherche de Londres entre 1971 et 1977. .

C’est à cette époque que Dulbecco – avec Howard Temin et David Baltimore – a remporté le prix Nobel de physiologie et médecine pour les découvertes « concernant l’interaction entre les virus tumoraux et le matériel génétique de la cellule ».

Revenons donc à l’endroit où Dulbecco a fait ses découvertes : la Californie du Sud des années 1950 et à l’aube de la science moderne du cancer, et voyons de quoi il s’agissait exactement…

Un problème de mesure

L’objectif ultime de la recherche médicale moderne est d’abord de déterminer les écrous et boulons moléculaires nécessaires pour construire et entretenir un animal, puis d’utiliser ces connaissances pour corriger les défaillances moléculaires qui entraînent des défauts et des maladies.

Mais au milieu des années 20e siècle, les biologistes avaient à peine commencé à travailler sur la première partie de ce problème. Ils ont été bloqués par deux énormes obstacles : la difficulté de cultiver des cellules animales en laboratoire et le manque d’outil avec lequel sonder leur fonctionnement.

En 1950, une collision chanceuse entre une richesse extrême et un inconfort extrême a fait démarrer le domaine en résolvant ces deux problèmes. Le baron du coton le plus riche de Californie, le colonel James G. Boswell, avait été hospitalisé pour un cas grave de zona et, découvrant par son médecin que presque rien n’était connu sur le virus qui a causé la maladie douloureuse – Varicelle Zona – a décidé de jeter de l’argent sur le problème.

Il a offert au California Institute of Technology (Caltech) 225 000 $ (plus de 2,25 millions de dollars, soit environ 1,5 million de livres sterling, en termes actuels) à consacrer à la recherche sur les virus animaux. La guérison espérée de Boswell n’est pas arrivée à temps pour réparer son zona (en fin de compte, son médecin lui a prescrit une dose quotidienne de bourbon, que l’ancien teetotal Boswell a pris avec enthousiasme), mais son argent était bien dépensé : travailler à Caltech à cette époque était un chercheur visionnaire appelé Max Delbrück – et il était plus qu’heureux de relever le défi de Boswell.

Comme Boswell l’avait découvert, l’étude des virus – connue sous le nom de virologie – était vraiment à l’âge des ténèbres. Personne n’avait même réussi à développer un moyen de mesurer les niveaux de particules virales dans les organismes infectés, sans parler de découvrir quoi que ce soit d’utile à leur sujet.

Et comme pour tant de choses, vous ne pouvez tout simplement pas faire de la bonne biologie sans pouvoir mesurer.

Delbrück a rapidement convoqué deux des membres de son laboratoire, Renato Dulbecco et Seymour Benzer, et leur a demandé si l’un d’eux serait intéressé à prendre en charge le projet.

Benzer était assez content de ce qu’il faisait et a dit non. Dulbecco, cependant, était intéressé, car il s’était à l’origine formé dans sa ville natale de Turin en tant que médecin, et il a accepté de se renseigner.

Après un road-trip de trois mois à explorer la scène virologique naissante aux États-Unis, il est retourné à Caltech… où il a été rapidement banni dans un petit laboratoire au deuxième sous-sol pour sa décision de travailler sur un virus très méchant causant l’encéphalite équine de l’Ouest. , ce qui a effrayé le reste du département.

Copie de la figure 2.2

Dulbecco dans le désert près de LA (à gauche) Image reproduite avec l’aimable autorisation de Kathy Weston

Dulbecco s’est rendu compte que, pour effectuer un travail significatif avec des virus animaux, il devait d’abord déterminer comment les cultiver en laboratoire plutôt que sur des animaux infectés ; ce n’est qu’alors qu’il a pu déterminer comment mesurer leur degré de contagiosité.

Ainsi, dans son sous-sol crasseux de Caltech, après de nombreux essais et erreurs, Dulbecco a réussi à trouver un moyen de faire pousser des « pelouses » plates de cellules de poulet qu’il pourrait infecter avec un virus. Là où les particules virales ont infecté les cellules et se sont multipliées, des trous appelés «plaques» sont apparus dans la pelouse cellulaire à mesure que les cellules mouraient – ​​et en comptant les trous, Dulbecco a également pu compter le nombre de virus qu’il avait ajoutés.

Sa publication de ce travail, en 1952, a marqué la date d’un énorme pas en avant dans la recherche sur les deux virus et la façon dont ils provoquent des maladies chez les animaux – y compris les humains. Être capable de mesurer dans quelle mesure un virus peut infecter son hôte est la toute première étape pour développer des moyens de l’arrêter.

Mais qu’en est-il du cancer ?

Jusqu’ici, tout va bien… mais comment le comptage des virus pourrait-il aider les chercheurs sur le cancer ? La réponse est devenue claire lorsque Dulbecco a rencontré un nouveau collègue, Harry Rubin, qui voulait étendre la méthode de Dulbecco à une classe de virus qui ne tuait pas les cellules hôtes, mais les faisait plutôt se développer en tumeurs.

En utilisant les techniques de culture tissulaire de Dulbecco, Rubin, rejoint par la suite par Howard Temin, a découvert qu’au lieu de plaques, les virus tumoraux provoquaient la formation de petites amas de cellules arrondies d’aspect étrange, toutes entassées les unes sur les autres, poussant hors du sinon des monocouches cellulaires plates. Ces cellules « transformées », comme on les appelait, pouvaient croître beaucoup plus longtemps que les cellules normales et provoquer des tumeurs chez les animaux de laboratoire.

La méthode de Temin et Rubin, publiée en 1958, était un cadeau pour la communauté de recherche sur le cancer. Alors que les virus tumoraux ne contenaient que suffisamment d’ADN pour spécifier la composition d’une poignée de protéines, ils étaient si puissants qu’ils pouvaient plier une cellule animale entière à leur volonté.

Pour ce faire, les virus tumoraux devaient détourner les systèmes de commande centraux des cellules (qui étaient encore, en 1950, un mystère). Et si un détective scientifique intrépide suivait leurs traces, ils seraient conduits vers la même destination.

En d’autres termes, le fait de déceler le fonctionnement des virus conduirait aux mécanismes cellulaires qu’ils subvertissaient – ​​les mêmes mécanismes connus pour se détraquer dans le cancer.

C’était une voie vers un territoire jusque-là inconnu que les chercheurs sur le cancer voulaient et pouvaient cartographier. Avec les outils et l’équipement à portée de main, l’étude moléculaire du cancer a commencé pour de bon, et le domaine a explosé en action.

L’ennemi à l’intérieur

Mais comment exactement ces virus tumoraux rares ont-ils transformé une cellule du côté obscur ? Lorsqu’une cellule est infectée par un virus tumoral, elle a deux destins : soit elle explose, libérant plus de virus infectieux, soit, comme l’avaient observé Temin et Rubin, elle devient cancéreuse. Mystérieusement, dans ce dernier cas, le matériel génétique du virus semblait disparaître.

Pour sa prochaine réalisation, Dulbecco, avec sa collaboratrice de longue date Marguerite Vogt, a montré que l’ADN viral s’incorporait à l’ADN de la cellule hôte, ce qui signifie que pour toujours après, chaque fois que la cellule hôte se divise, l’ADN viral est venu pour le trajet.

C’était la première preuve que le cancer pouvait être causé par une modification héréditaire de l’ADN d’une cellule, et c’était l’observation cruciale qui a valu à Dulbecco une part d’un prix Nobel.

Et donc à Londres…

L’association de Renato Dulbecco avec Cancer Research UK est née de son amitié avec Sir Michael Stoker, alors directeur de notre organisation prédécesseur, l’Imperial Cancer Research Fund (ICRF). Dans les années 1970, Dulbecco, qui avait combattu avec la Résistance italienne pendant la Seconde Guerre mondiale, était extrêmement sceptique quant au climat politique aux États-Unis ; la guerre du Vietnam faisait toujours rage, Richard Nixon était président, et pour les Européens de gauche, tout devenait un peu lourd.

Dulbecco avait observé avec intérêt Stoker transformer les laboratoires de l’ICRF à Lincoln’s Inn Fields en un refuge pour les meilleurs biologistes des tumeurs du monde – le refuge parfait pour lui.

Comme beaucoup d’autres biologistes américains de cette époque, il s’est rendu compte qu’il pouvait travailler avec une incroyable écurie de pur-sang scientifiques, et il y avait l’avantage supplémentaire d’être beaucoup plus proche de son Italie natale. Dulbecco a déménagé avec sa femme et sa fille à Chislehurst en 1971 et est resté à l’ICRF pendant six ans en tant que directeur adjoint, période au cours de laquelle son équipe a fait d’autres découvertes importantes en biologie tumorale – et bien sûr, il a remporté le prix Nobel. Il était également très apprécié par ceux avec qui il travaillait, à la fois en tant que mentor et en tant que collègue doux, poli, mais scientifiquement rigoureux.

Dulbecco a finalement été attiré aux États-Unis pour être directeur du Salk Institute de renommée mondiale à San Diego en 1977, continuant d’être une figure majeure à la fois dans la pratique et la politique de la science. Il était un militant anti-tabac passionné, et a également été l’un des premiers à suggérer que le génome humain devrait être séquencé, et n’a pris sa retraite du laboratoire qu’en 2006, à l’âge de 92 ans.

Il est décédé en 2012, à deux jours de ses 98e date d’anniversaire.

Mais comme les cellules que Dulbecco a transformées en laboratoire, son héritage perdure. À partir des années 50, notre compréhension du cancer a dépassé les rêves les plus fous de Dulbecco et de ses contemporains. Comme ils l’avaient prédit, l’utilisation de virus comme outil de recherche pour manipuler et contrôler les cellules animales nous a conduit à de nombreux gènes clés impliqués dans le cancer, tels que le gène suppresseur de tumeur p53 et les oncogènes cancérigènes… des découvertes dans lesquelles Les scientifiques de Cancer Research UK ont joué un rôle crucial.

Et depuis les années 50, alors que ces découvertes ont conduit à de nouvelles et meilleures façons d’aider les personnes touchées par la maladie, les taux de survie au cancer se sont également transformés, et plus de personnes survivent maintenant que jamais auparavant.

– Kathy

Pour un aperçu de la vie et de l’époque de Dulbecco par son collègue prix Nobel David Baltimore, voir http://www.nasonline.org/publications/biographical-memoirs/memoir-pdfs/dulbecco-renato.pdf

En partie adapté de « Blue Skies and Bench Space : Adventures in Cancer Research » de Kathy Weston