Comprendre le cancer du sein triple négatif – 53BP1 et la connexion BRCA1

Protéine BRCA1

BRCA1 est défectueux dans de nombreux cancers du sein héréditaires

Au fil des ans, Cancer Research UK a contribué à transformer le traitement du cancer du sein. Aujourd’hui, 8 femmes sur 10 survivent à leur maladie pendant plus de 5 ans, contre 5 femmes sur 10 dans les années 1970.

La plupart de ces progrès ont été réalisés dans les cancers dits hormono-sensibles – ceux qui sont alimentés par les hormones œstrogènes ou progestérone. Ces tumeurs ont tendance à bien répondre aux médicaments bloquant les hormones tels que le tamoxifène. Et le médicament trastuzumab (Herceptin) peut être très efficace pour les femmes dont les cancers produisent de grandes quantités d’une molécule appelée HER-2.

Mais il existe un groupe important de cancers du sein qui se cachent dans l’ombre de ce succès. Environ 15 cas sur cent sont des tumeurs « triples négatives » – elles ne répondent pas au traitement hormonal et elles n’ont pas de taux élevés de HER-2. Cela laisse des options limitées pour le traitement.

Écrivant dans la revue Nature Structural and Molecular Biology cette semaine, des scientifiques financés par Cancer Research UK à Oxford et leurs collègues internationaux ont fait une découverte importante qui pourrait aider les médecins à décider de la meilleure façon de traiter les femmes atteintes d’un cancer du sein triple négatif. Et leurs découvertes ont également mis en lumière les tumeurs causées par des défauts héréditaires du gène BRCA1.

La connexion BRCA1

Les lecteurs réguliers du blog peuvent reconnaître BRCA1, comme nous l’avons déjà mentionné à plusieurs reprises (par exemple, ici, ici et ici). BRCA1 est impliqué dans la réparation de l’ADN endommagé, et les défauts du gène sont responsables de la plupart des cas de cancer héréditaire du sein et de l’ovaire.

Pour des raisons qui ne sont pas tout à fait claires, les femmes atteintes d’un BRCA1 défectueux sont plus susceptibles de développer un cancer du sein triple négatif – une étude a révélé que neuf femmes sur dix atteintes d’un cancer du sein triple négatif avaient également un BRCA1 défectueux. Et, malheureusement, les femmes avec le gène défectueux sont également plus susceptibles d’avoir un cancer à un plus jeune âge.

Dans certains cas, ces cancers répondent bien au traitement avec des médicaments à base de platine, tels que le carboplatine et le cisplatine, aux inhibiteurs de PARP ou à la radiothérapie. Mais ils peuvent développer une résistance au traitement et recommencer à croître, réduisant les chances de survie.

Travaillant avec une équipe internationale de collaborateurs, le Dr Madalena Tarsounas (de notre Institut Grey de radio-oncologie et de biologie) a tenté de découvrir pourquoi cela se produit.

Pour commencer, l’équipe a étudié des cellules cultivées en laboratoire dépourvues de BRCA1. Bien que cela semble un peu contre-intuitif (car BRCA1 est associé au cancer), ces cellules ne se développent pas très bien car elles ne peuvent pas réparer les dommages causés à leur ADN. Mais, contrairement à ces cellules « artificielles » sans BRCA1, les cellules cancéreuses avec BRCA1 défectueux ont également des défauts dans d’autres gènes qui leur permettent de compenser, elles ignorent donc les dommages à l’ADN et se développent de manière incontrôlable.

Les scientifiques ont utilisé une technique intelligente (appelée «mutagenèse insertionnelle») pour « toucher » au hasard des gènes dans ces cellules déficientes en BRCA1, les empêchant de fonctionner, puis ont recherché des cellules qui ont commencé à bien se développer. Ils ont découvert que lorsqu’un gène appelé 53BP1 était endommagé, en plus du BRCA1 défectueux, les cellules se développaient vigoureusement.

Qu’est-ce que 53BP1 ?

Bien qu’il n’ait pas de nom glamour, 53BP1 joue un rôle important en permettant aux cellules de réagir aux dommages causés à leur ADN, en activant un autre gène cancéreux bien connu appelé p53 – le «gardien du génome».

Ayant découvert que 53BP1 pouvait aider les cellules sans BRCA1 à se développer, le Dr Tarsounas et son équipe ont ensuite examiné plus en détail comment la perte du gène affectait les cellules déficientes en BRCA1. Comme mentionné ci-dessus, les cellules dépourvues de BRCA1 répondent souvent au médicament chimiothérapeutique cisplatine, au moins initialement. Mais les scientifiques ont découvert que les cellules sans BRCA1 et 53BP1 n’étaient plus sensibles au médicament et continuaient à se développer.

Ensuite, les chercheurs ont examiné l’effet de la radiothérapie sur les cellules avec juste BRCA1 défectueux et les cellules avec les deux défauts génétiques. La radiothérapie pouvait tuer les cellules avec un défaut dans BRCA1 seul, mais elle n’était plus efficace contre les cellules avec des défauts dans BRCA1 et 53BP1.

Pris ensemble, ces résultats nous indiquent que le 53BP1 défectueux pourrait jouer un rôle important dans le développement de la résistance aux médicaments et à la radiothérapie dans le cancer du sein héréditaire.

Mais ce n’est pas tout ce qu’ils ont trouvé.

53BP1, BRCA et cancers du sein triple négatif

Les chercheurs ont également analysé plus de 1 800 échantillons prélevés sur des patientes atteintes d’un cancer du sein, pour examiner les niveaux de 53BP1 et d’autres caractéristiques.

Ils ont découvert que la plupart des échantillons de cancers triples négatifs présentaient de très faibles niveaux de 53BP1 (ce qui suggère que le gène – ou son mécanisme de contrôle – était défectueux). Cela était particulièrement vrai pour les cancers qui s’étaient propagés dans le corps. Des niveaux très bas de 53BP1 ont également été trouvés dans des cancers de femmes ayant hérité d’un gène BRCA1 défectueux.

Ces résultats sont frappants – ils montrent que le 53BP1 défectueux est particulièrement fréquent dans les cancers du sein triple négatif agressifs et difficiles à traiter, et dans les tumeurs présentant des défauts dans BRCA1. Mais qu’est-ce que cela signifie pour les patients?

Les prochaines étapes

Cet article nous dit que les cancers du sein déficients en BRCA1 et/ou triple négatif avec de faibles niveaux de 53BP1 sont susceptibles d’être résistants à la radiothérapie et à la chimiothérapie. À l’avenir, cela pourrait devenir un test utile pour aider les médecins à décider quel type de traitement donner aux femmes atteintes de ces types de tumeurs.

Et, peut-être plus important encore, cela nous donne un aperçu important de certaines des voies génétiques à l’œuvre dans le cancer du sein triple négatif et déficient en BRCA1. Nous devons maintenant découvrir exactement comment la perte de 53BP1 rend les cellules cancéreuses résistantes au traitement.

La découverte de ces informations révélera de nouvelles cibles pour les médicaments visant à améliorer l’efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie et à surmonter la résistance, contribuant ainsi à améliorer la survie contre ces cancers difficiles à traiter.

Kat


Référence:
Bouwman, P. et al (2010). La perte de 53BP1 sauve le déficit en BRCA1 et est associée aux cancers du sein triple négatif et avec mutation BRCA Nature Biologie structurale et moléculaire DOI : 10.1038/nsmb.1831