Illustration de l’ADN.
Nous avons déjà couvert certains des questions courantes autour de CRISPR, et comment il est prometteur dans immunothérapie. Cet article examine ce que CRISPR peut offrir à l’avenir de la recherche sur le cancer.
La technologie d’édition du génome CRISPR suscite beaucoup d’enthousiasme dans la recherche sur le cancer.
CRISPR permet aux scientifiques de modifier précisément les gènes plus rapidement que jamais, et à une fraction du coût des techniques plus anciennes. Ces ajustements peuvent être utilisés pour répondre aux questions en laboratoire, mais il y a aussi de l’excitation et de l’appréhension quant à l’utilisation potentielle de la technologie pour traiter les maladies.
Cette excitation s’est accompagnée d’un battage médiatique autour du retour potentiel des dinosaures ou d’une pente glissante vers les bébés créateurs.
Mais de manière plus réaliste, CRISPR fait progresser les premières recherches en laboratoire qui aideront à répondre à des questions auparavant hors de portée.
Un pas de géant
L’excitation a conduit à des spéculations sur l’utilisation de CRISPR pour supprimer les maladies des personnes.
En théorie, cela signifie modifier soit un humain entièrement formé, soit modifier un embryon, un ovule ou des spermatozoïdes.
Le premier est particulièrement difficile – CRISPR est parfait pour manipuler des cellules dans une boîte de Pétri en laboratoire, mais ne permet pas de modifier chacun des billions de cellules qui composent le corps humain.
La seconde approche, qui se concentre sur des cellules moins nombreuses et plus spécialisées, est plus plausible et donc d’un impact potentiel plus important. Dans ce cas, des modifications peuvent être apportées à une seule cellule qui se divise ensuite à plusieurs reprises, ce qui signifie que les modifications doivent être transmises à chaque cellule résultante.
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Mais il y a des questions éthiques autour de l’édition des cellules qui font partie intégrante du développement précoce et certaines personnes s’y opposent fortement.
La vérité, cependant, est que ce type d’approche ne serait probablement possible que pour un sous-ensemble de cancers.
C’est parce que les cancers sont plus souvent liés à l’accumulation de nombreuses erreurs d’ADN (mutations) à l’intérieur des cellules, plutôt qu’à un seul défaut corrigible. Et pour chaque mutation cancérigène, il y en a plein d’autres inoffensives.
Il n’est pas toujours possible de déterminer qui est lequel et de traiter les coupables. Seule une fraction des cancers est liée à des défauts génétiques héréditaires. Et ces soi-disant « mutations germinales » augmentent le risque de développer un cancer, plutôt que d’en faire une certitude.
« La précision de la technologie CRISPR signifie que si un patient présente une mutation germinale qui le prédispose au cancer, il est possible qu’à l’avenir la technologie puisse cibler et corriger ce défaut », déclare le Dr Irene Chong, clinicienne scientifique à The Institute of Cancer Research, Londres, et oncologue clinicien consultant au Royal Marsden NHS Foundation Trust.
Bien qu’elle doute que cette approche soit sur le point d’être testée, elle voit le potentiel de traiter et d’aider un jour les patients qui ont de solides antécédents familiaux de cancer.
« Ce serait l’espoir ultime – prévenir plutôt que guérir », déclare Chong.
Ce même défi est rencontré par les scientifiques travaillant sur d’autres maladies génétiques – seule une minorité peut être liée à une seule cause génétique.
Mais les premiers murmures du progrès commencent à se faire entendre. Des scientifiques ont modifié des embryons en laboratoire pour éliminer un gène qui cause certaines maladies cardiaques et les rendre résistants à l’infection par le VIH. Et au Royaume-Uni, les scientifiques éditent des embryons humains pour comprendre le développement précoce, plutôt que de guérir directement la maladie.
Dans tous ces cas, les embryons ont été détruits avant l’âge de 14 jours et n’ont jamais été destinés à être implantés chez une femme.
Ce serait un énorme saut éthique et technique illégal au Royaume-Uni et dans de nombreux pays, et il est donc peu probable que cela se produise ici de si tôt. Avant même que ces étapes puissent être envisagées, un travail considérable doit être effectué pour prouver que les modifications apportées aux embryons seraient à la fois sûres et efficaces. Mais surtout, il faudrait prouver que l’approche était meilleure que celles déjà disponibles pour faire face à certaines conditions héréditaires.
Alors, que peut faire CRISPR pour le cancer ?
Beaucoup de petites étapes pour les personnes en blouses de laboratoire
Nos gènes sont fabriqués à partir d’ADN. Ceci, avec l’aide d’une autre molécule appelée ARN, est le modèle de fabrication des protéines. Les protéines sont les travailleurs de la cellule, effectuant une vaste gamme de tâches importantes.
«Jusqu’à présent, nous ciblons les protéines avec des médicaments ou des médicaments, et l’ARN avec de petits ciseaux moléculaires appelés siARN», explique le professeur Olaf Heidenreich, expert financé par Cancer Research UK en leucémie infantile à l’Université de Newcastle. « CRISPR nous permet de cibler directement l’ADN pour modifier sa séquence et ses informations. »
Ceci est important car le cancer progresse à mesure que les défauts de l’ADN s’accumulent dans différents gènes. Ces défauts modifient le fonctionnement des protéines, aidant les cellules à devenir plus résistantes, à devenir incontrôlables ou à envahir d’autres tissus.
« Déterminer quels sont les gènes clés de chacun de ces processus et comment leur mutation entraîne le cancer est essentiel pour comprendre le cancer et développer de meilleurs médicaments », explique le professeur Simak Ali, expert en cancer du sein dans notre centre de l’Imperial College de Londres.
CRISPR est une technique si puissante car elle permet aux scientifiques de le faire en manipulant avec précision des gènes individuels – ils peuvent les supprimer des cellules cancéreuses en laboratoire et poser des questions de base sur ce que font ces gènes.
« La suppression et le remplacement de gènes dans des cellules cancéreuses humaines en laboratoire étaient auparavant extrêmement laborieux et il y avait très peu de succès », explique Ali. Mais CRISPR permet de faire rapidement et simplement, en apportant des résultats beaucoup plus tôt.
Les scientifiques peuvent désormais remplacer la forme normale d’un gène par des versions défectueuses et cancérigènes. Ils peuvent ensuite évaluer l’impact de ces défauts, voir comment fonctionnent les molécules mutantes et concevoir des traitements contre eux.
Combiner les nouvelles technologies pour un plus grand coup de pouce
La meilleure façon d’étudier le cancer est chez les patients, mais cela n’est pas toujours possible avec une technologie à un stade précoce. Les scientifiques recherchent donc des moyens de plus en plus ingénieux de s’assurer que leur travail de laboratoire est aussi proche que possible de la réalité.
Les organoïdes sont des groupes de cellules cultivées sous forme de structures 3D, conçues pour être plus représentatives des conditions du corps que les cellules cultivées comme un morceau de gazon plat dans une assiette.
Des scientifiques néerlandais ont utilisé CRISPR pour cibler deux gènes qui corrigent les erreurs dans l’ADN et qui manquent souvent dans les cellules cancéreuses.
En les supprimant des organoïdes intestinaux, les chercheurs essaient d’imiter ce qui se passe dans le cancer de l’intestin et de suivre son évolution, ce qui est impossible chez les patients.
« Avec l’aide de CRISPR/Cas9 dans les organoïdes, nous pouvons parfaitement imiter cette accumulation de mutations observée chez les patients », a déclaré le Dr Jarno Drost, co-chercheur de l’étude de l’Institut Hubrecht, à Drug Target Review.
Ainsi, en combinant deux techniques de pointe, il est possible d’obtenir une image beaucoup plus claire de ce qui ne va pas dans le cancer.
Et bien que nous connaissions de nombreux gènes qui jouent un rôle important dans la croissance, la division ou la propagation d’une cellule cancéreuse, CRISPR en trouve d’autres.
« Cela peut identifier les gènes qui permettent aux cellules cancéreuses de devenir résistantes aux médicaments anticancéreux, et également nous aider à décider quels médicaments administrer à quels patients », explique Ali.
Le travail de Heidenreich consiste à utiliser CRISPR pour découvrir de quels gènes les leucémies infantiles ont besoin pour devenir résistantes aux traitements.
« L’ajout d’un autre médicament ciblant ces gènes indispensables peut conduire à une combinaison très puissante, qui élimine efficacement les cellules cancéreuses sans provoquer autant d’effets secondaires », dit-il.
Double problème
En reniflant de nouveaux gènes à cibler, les chercheurs ont découvert des paires de gènes qui ont des rôles entrelacés au sein des cellules. Si une cellule cancéreuse porte un gène défectueux particulier, la cellule peut compter sur un autre pour continuer à croître.
Le coup de pied de cette béquille cellulaire avec un médicament peut donc tuer la cellule cancéreuse.
Cette idée, appelée létalité synthétique, est déjà utilisée pour traiter certains patients. L’olaparib (Lynparza), un médicament contre le cancer de l’ovaire, agit contre les cellules cancéreuses qui portent un gène BRCA défectueux et dépendent donc d’une autre molécule appelée PARP, que l’olaparib désactive.
Ce n’est pas l’idée la plus facile à tester en laboratoire, il est donc probable qu’il existe d’autres alliances génétiques qui pourraient être ciblées avec des médicaments. La vitesse de CRISPR signifie que des milliers de combinaisons potentielles peuvent désormais être testées rapidement, les meilleures étant testées plus avant.
En désactivant différentes paires de 73 gènes sur deux types de cellules cancéreuses cultivées en laboratoire et un type de cellules saines, des chercheurs américains ont trouvé 152 partenariats qui pourraient être des cibles appropriées pour les traitements.
Mais la plupart de ces paires n’étaient importantes que dans une seule des trois lignées cellulaires, ce qui suggère que, comme prévu, différents gènes devront être ciblés dans différents cancers.
CRISPR 2.0
CRISPR lui-même est une version améliorée des techniques d’édition du génome qui existent depuis quelques années. Et des versions plus gonflées ont été rapides à arriver.
CRISPR modifie parfois des gènes qu’il n’est pas censé modifier, il est donc à espérer que les nouvelles versions augmenteront la précision. Et ses composants moléculaires sont trop gros pour fonctionner dans les virus utilisés en thérapie génique, par exemple, des machines plus petites doivent donc être développées.
En ajustant les molécules qui forment la machinerie CRISPR, les scientifiques peuvent améliorer le fonctionnement de leur version ou effectuer un travail légèrement différent.
Mais tout n’est pas simple : une étude faisant état d’une meilleure alternative a dû être retirée après publication dans une revue scientifique car les résultats ne pouvaient pas être répétés. C’est un rappel de la prudence et de la double vérification qui sont exigées de la science avant de parler de traitement des maladies.
Ainsi, comme toujours, la recherche progresse progressivement, petit à petit, plutôt que dans des limites astronomiques.
CRISPR n’est pas le dernier mot ou un remède miracle, mais il nous permet d’explorer de nouveaux domaines qui n’étaient pas accessibles il y a encore quelques années. La science repousse continuellement les limites et certains de ces domaines nécessitent une discussion ouverte. La puissance de CRISPR signifie que de meilleurs traitements pourraient suivre plus tôt que jamais, mais cela s’accompagne d’une responsabilité renouvelée.
Michael