Cibler les mécanismes d’autodéfense du cancer

Le Dr John Halsall et le professeur Bryan Turner, du groupe Chromatin and Gene Expression Group de l’Université de Birmingham, parlent de leurs dernières recherches.

Nous parlons souvent du cancer comme étant une maladie causée par des erreurs dans l’ADN – les instructions génétiques à l’intérieur de toutes nos cellules qui leur disent de fabriquer des molécules telles que des protéines. Et les gènes défectueux provoquent en effet une croissance incontrôlée des cellules, conduisant au cancer.

Ce n’est pas seulement la séquence de l’ADN qui compte, mais aussi la façon dont il est utilisé qui est important : tous les milliards de cellules de notre corps ont le même ensemble d’environ 20 000 gènes, mais une cellule de la peau est très différente d’un tubule rénal. ou une cellule du muscle cardiaque.

En effet, chaque type de cellule active un ensemble distinct de gènes, produisant la bonne combinaison de protéines nécessaires à ce type de cellule particulier. Par exemple, les cellules de la peau fabriquent beaucoup de kératine (une molécule dure qui maintient notre peau forte), tandis que les cellules nerveuses produisent les signaux chimiques qui leur permettent de « se parler » et de transmettre des informations.

La nouvelle science qui étudie la manière dont les cellules contrôlent leurs schémas d’activité génétique – et les adaptent en réponse à leur environnement – est connue sous le nom d’épigénétique. C’est maintenant un sujet brûlant pour de nombreux chercheurs du monde entier, y compris notre laboratoire financé par Cancer Research UK à l’Université de Birmingham.

Épigénétique : de quoi s’agit-il ?

Nous savons maintenant que les gènes peuvent être marqués comme étant activés ou désactivés à l’aide d’une série de marqueurs chimiques, soit directement attachés à l’ADN (connu sous le nom de méthylation de l’ADN), soit aux protéines histones qui l’emballent.

Il est de plus en plus évident que des modifications de ces deux types d’étiquettes peuvent se produire dans les cellules cancéreuses, parallèlement à des altérations des instructions d’ADN sous-jacentes. À leur tour, ces changements épigénétiques pourraient affecter les schémas d’activité des gènes, contribuant ainsi à stimuler la croissance du cancer.

En conséquence, il y a beaucoup d’intérêt pour le développement de médicaments contre le cancer qui ciblent ces modifications, ainsi que les molécules qui les mettent en place (ou les enlèvent).

Certains de ces traitements – tels que l’azacytidine (Vidaza), qui affecte les schémas de méthylation de l’ADN – se sont récemment révélés prometteurs dans plusieurs types de cancer (bien qu’il semble qu’ils puissent fonctionner en faisant croire aux cellules qu’elles sont infectées par des virus).

Mais il y a encore beaucoup de choses que nous ne comprenons pas exactement comment les médicaments épigénétiques affectent les cellules cancéreuses et pourquoi leurs effets varient entre différents types de cancer ou même différents patients atteints du même type de cancer.

Suspendu dans la balance

Notre groupe s’intéresse particulièrement à une étiquette épigénétique particulière, connue sous le nom d’histone acétylation, qui se produit généralement autour des gènes actifs. On pense que l’acétylation « relâche » l’empaquetage des histones dans cette région de l’ADN, facilitant l’accès à la machinerie de lecture des gènes de la cellule et attirant d’autres protéines qui aident à activer les gènes.

Le niveau d’acétylation des histones autour d’un gène est contrôlé par les actions opposées de deux types de protéines. Un groupe s’appelle les lysine acétyltransférases (KAT*) qui créent des marques d’acétylation. Les autres, qui les éliminent, sont appelées histone désacétylases (HDAC).

Les produits chimiques qui interfèrent avec les HDAC – connus sous le nom d’inhibiteurs d’HDAC – modifient cet équilibre délicat, entraînant une augmentation rapide de l’acétylation des histones. Donc, sans surprise, il y a beaucoup d’intérêt à tester si les inhibiteurs d’HDAC peuvent inverser les changements d’activité des gènes qui contribuent au cancer.

Les inhibiteurs d’HDAC se sont montrés prometteurs, en particulier contre les cancers du sang, mais il y a beaucoup de variabilité dans la réponse. Certains patients s’en sortent mieux que d’autres, et ils ne semblent agir que contre quelques types de cancer.

Ajoutant à cette confusion, ce ne sont pas seulement les inhibiteurs d’HDAC – qui augmentent les niveaux d’acétylation des histones d’une cellule – qui ont des effets anticancéreux. Il s’avère que les médicaments qui agissent comme des inhibiteurs de KAT – qui modifient l’équilibre dans l’autre sens et entraînent une baisse des niveaux d’acétylation – semblent parfois fonctionner aussi.

Il est donc clair que nous devons en faire plus pour comprendre comment les médicaments épigénétiques ciblent le cancer, afin de déterminer la meilleure façon de les utiliser.

Dans un nouvel article de notre équipe, publié dans la revue Epigénétique et Chromatinenous avons étudié comment les cellules réagissent au tout début de l’exposition aux inhibiteurs d’HDAC.

Fait important, nous avons découvert que les cellules peuvent activer une réponse d’« autodéfense » contre elles, qui doit être surmontée si les thérapies épigénétiques doivent être utilisées efficacement pour traiter le cancer à l’avenir.

Garder le calme et continuer…

Au cœur de notre étude se trouve une énigme de longue date : malgré le fait que de nombreuses expériences aient montré que les inhibiteurs d’HDAC peuvent affecter les systèmes de contrôle épigénétique d’une cellule, les cellules humaines survivent très bien à ce défi, tant en laboratoire que dans le monde réel.

Par exemple, les bactéries de notre gros intestin produisent de grandes quantités d’un produit chimique appelé butyrate, qui est un inhibiteur d’HDAC. Pourtant, bien qu’elles soient baignées de butyrate, les cellules de notre intestin peuvent très bien s’en sortir. Les raisons de cette indifférence sont un mystère.

Étant donné que les inhibiteurs d’HDAC provoquent rapidement une augmentation de l’acétylation des histones (qui active les gènes), on pourrait s’attendre à ce que le traitement avec ces médicaments conduise à une explosion d’activité génique incontrôlable. Au lieu de cela, lorsque nous avons ajouté différentes doses d’inhibiteurs d’HDAC à des cellules humaines normales cultivées en laboratoire, nous avons constaté que seule une petite proportion de gènes modifiait leurs niveaux d’activité.

Curieusement, bon nombre de ces gènes se sont avérés faire partie d’une réponse de survie d’urgence, se déclenchant dans les 30 minutes suivant l’ajout du médicament. Par exemple, certains d’entre eux envoient des signaux qui ralentissent la croissance cellulaire, tandis que d’autres empêchent les cellules de mourir.

Nous avons également constaté que les niveaux d’activité de KAT étaient réduits, neutralisant les effets du blocage des HDAC.

Dans l’ensemble, cela suggère que les cellules parviennent à « tampon » l’impact du médicament, ce qui signifie que les inhibiteurs d’HDAC semblent provoquer relativement peu de changements dans les schémas d’acétylation des histones dans et autour des gènes.

Nos travaux montrent, pour la première fois, que lorsque des cellules humaines normales sont exposées à des inhibiteurs d’HDAC, elles réorganisent rapidement leurs schémas d’activité génique afin de minimiser les effets immédiats des médicaments. Cela fait basculer les cellules dans une sorte de mode d’autodéfense, c’est-à-dire qu’elles peuvent survivre et continuer à se développer malgré les changements épigénétiques induits par le traitement.

Quelle est la prochaine étape ?

Étant donné que les inhibiteurs d’HDAC faire fonctionnent contre certains types de cancer – notamment les lymphomes – nous pensons que ces cancers doivent être intrinsèquement sensibles aux médicaments car leur réponse de survie a déjà échoué. Par exemple, peut-être que les changements génétiques et épigénétiques qui poussent ces cancers à se développer ont également altéré leur capacité à activer leur système d’autodéfense.

Alors que nous continuons à étudier la réponse de survie épigénétique dans les cellules cancéreuses, nous espérons identifier les gènes clés qui la contrôlent. Ceux-ci pourraient ensuite être utilisés comme marqueurs pour identifier les cancers susceptibles de répondre à un traitement avec des inhibiteurs d’HDAC ou d’autres médicaments modifiant l’épigénétique.

Ou cela pourrait conduire au développement de futures thérapies qui annulent les mécanismes d’autodéfense dans les types de tumeurs qui ne répondent pas à ces médicaments.

Et, en fin de compte, la combinaison d’inhibiteurs d’HDAC avec des médicaments qui compromettent la réponse de survie spécifiquement dans les cellules cancéreuses pourrait ouvrir la voie à des traitements vitaux à l’avenir.

Jean et Bryan

Référence:

JA Halsall, N. Turan et BM Turner. Les cellules s’adaptent à la perturbation épigénomique causée par les inhibiteurs de l’histone désacétylase. Epigénétique & Chromatine (2015)

*Au cas où vous vous poseriez la question, les lysine acétyltransférases sont appelées KAT car la lettre K est généralement utilisée pour désigner l’acide aminé lysine.