Cibler le suicide des cellules cancéreuses : un TRAIL à deux visages

La découverte du cancer du poumon indique une meilleure façon de personnaliser l'immunothérapie

Cellule cancéreuse Cellules cancéreuses du poumon – image reproduite avec l’aimable autorisation de l’unité LRI EM Avec l’aimable autorisation de l’Unité EM du LRI

Les cellules cancéreuses ont la frustrante habitude de trouver des moyens de se débarrasser du système immunitaire du corps. Ils peuvent se rendre invisibles, claquer sur les freins du système immunitaire ou se protéger dans un environnement protecteur.

Et dans certains cas, les cellules cancéreuses peuvent même recâbler les signaux cellulaires pour les aider à poursuivre leur croissance.

Le TRAIL « voie de la mort » en est un exemple. TRAIL est une molécule immunitaire qui peut spécifiquement cibler et tuer les cellules tumorales. Mais étonnamment, dans certains cancers, il semble que TRAIL pourrait en fait favoriser leur croissance.

Nous voulons comprendre quels patients pourraient bénéficier d’une telle thérapie

Professeur Henning Walczak

Alors qu’est-ce qui se cache derrière ce double acte gênant ? Nos chercheurs de l’UCL ont cherché à le découvrir, et leur dernière étude a offert un aperçu important de ce phénomène.

Dans le cas d’un bon flic devenu mauvais, les chercheurs ont découvert que TRAIL peut inciter les cellules cancéreuses à libérer des molécules de signalisation qui encouragent les cellules immunitaires à inonder la tumeur chez la souris, aidant à stimuler sa croissance et à la protéger des attaques.

Mais surtout, le blocage de TRAIL en laboratoire a arrêté ce processus et ralenti la croissance tumorale chez la souris.

« Sur la base de nos données, nous pensons que le blocage de TRAIL pourrait fonctionner comme traitement pour certains cancers dans lesquels le système TRAIL est défectueux », déclare le chercheur principal, le professeur Henning Walczak de l’UCL.

« Maintenant, nous voulons comprendre quels patients pourraient bénéficier d’une telle thérapie. »

Changer d’allégeance

Lancer une attaque contre les cellules cancéreuses nécessite un effort de collaboration des nombreux composants du système immunitaire. Bien que les cellules immunitaires ne puissent pas se parler directement, elles disposent de diverses méthodes de communication.

L’une implique la libération de molécules appelées cytokines, ou de mini-versions de celles-ci, appelées chimiokines, qui stimulent une réponse d’autres cellules immunitaires. TRAIL est une cytokine connue pour ses effets anticancéreux dans les tests de laboratoire, provoquant la mort des cellules tumorales.

Nous avons réalisé que TRAIL ne tuait pas toutes les cellules cancéreuses et que, dans certains cas, il les aidait en fait

– Professeur Henning Walczak

Il y a quelques années, Walczak et d’autres ont découvert que TRAIL pouvait potentiellement être utilisé comme approche pour traiter le cancer, car non seulement il tue les cellules cancéreuses en laboratoire, mais il laisse les cellules saines indemnes. Un certain nombre de traitements basés sur TRAIL ont été développés depuis lors, dont certains sont testés dans des essais cliniques.

Mais les tentatives pour introduire ces thérapies dans la clinique n’ont pas été simples. Il s’avère que certaines cellules cancéreuses ont la capacité de repousser ces médicaments, ce qui signifie que la thérapie a eu peu d’avantages pour certains patients. Cette observation a conduit Walczak à se rendre compte que TRAIL pouvait aussi avoir un côté obscur.

« Nous avons réalisé que TRAIL ne tuait pas toutes les cellules cancéreuses et que, dans certains cas, il les aidait en fait », se souvient Walczak. « Alors nous avons demandé : se pourrait-il que la voie TRAIL soit détournée par les cancers et utilisée à leur avantage ? »

Et selon leurs derniers résultats, cela semble être le cas.

Un dépaysement total

Pour aller au fond de cette double identité, les chercheurs ont baigné des cellules cancéreuses du poumon, du pancréas et de l’intestin dans des plats contenant du TRAIL et ont collecté les molécules que les cellules ont ensuite rejetées.

Ils ont découvert que TRAIL déclenchait la libération d’un certain nombre de cytokines et de chimiokines différentes, dont certaines peuvent soutenir la croissance des cellules cancéreuses et aider à recruter certaines cellules immunitaires.

Ensuite, ils ont découvert que ces messages cellulaires étaient libérés par TRAIL grâce à l’action d’une autre molécule appelée FADD, qui aide normalement à tuer les cellules cancéreuses en transmettant le « signal de mort » de TRAIL.

Pour confirmer ces résultats, les chercheurs ont retiré le FADD des cellules cancéreuses du poumon chez la souris. Ils s’attendaient à ce que les tumeurs pulmonaires se développent rapidement. Mais au lieu de cela, l’absence de FADD a considérablement diminué la croissance des tumeurs pulmonaires.

Lorsque l’équipe a étudié ces tumeurs de plus près, en les comparant à des souris qui pourraient encore produire des FADD, elle a trouvé des niveaux beaucoup plus faibles de cytokines et de chimiokines cancérigènes produites par TRAIL. En plus de cela, il y avait beaucoup moins de cellules immunitaires appelées cellules « de type M2 » dans le tissu autour des tumeurs, connu sous le nom de microenvironnement tumoral.

« Nous avons découvert que ces cytokines et chimiokines stimulées par TRAIL incitaient les cellules immunitaires du microenvironnement à adopter des caractéristiques cellulaires de type M2 », explique Walczak. « Ces cellules suppriment non seulement la réponse immunitaire contre la tumeur, mais elles aident également le cancer à se développer et à éviter la reconnaissance immunitaire. »

Ils ont découvert que l’une des cytokines, appelée CCL2, était le chef de file dans l’augmentation du nombre de cellules de type M2 dans le microenvironnement. Ce n’est pas non plus la première étude qui identifie CCL2 comme un coupable dans ce processus, suggérant qu’il pourrait être une cible pour les traitements. Mais c’est le premier à identifier TRAIL, le facteur qui était jusqu’à présent considéré comme le bon flic en tuant les cellules cancéreuses, comme la force motrice de la production de CCL2.

Mais une question clé demeure : comment TRAIL agit-il contre le cancer dans certaines circonstances, tout en le favorisant dans d’autres ?

« Certaines erreurs génétiques causant le cancer peuvent entraîner une défaillance de la voie de la mort TRAIL », explique Walczak. « Cela permet aux cellules tumorales d’utiliser ce système à leur propre avantage. »

Une telle erreur génétique affecte un gène appelé KRAS. Selon Walczak, cela se trouve dans presque toutes les cellules cancéreuses du pancréas, ainsi que dans un nombre important de tumeurs pulmonaires et intestinales. Ainsi, le ciblage de la voie TRAIL pourrait potentiellement bénéficier à un éventail de patients. Et Walczak a déjà quelques idées sur la façon de s’y prendre.

Vers l’or

Alors que cette recherche met en évidence un rôle crucial pour CCL2 dans la manipulation du microenvironnement tumoral, Walczak pense que bloquer TRAIL lui-même serait une meilleure stratégie.

« Cela aurait l’avantage non seulement de réduire les niveaux de CCL2, mais aussi toute une série d’autres cytokines et chimiokines qui jouent un rôle dans le développement du cancer », dit-il.

Ce sera passionnant de faire avancer ce concept et de voir s’il peut aider les patients

– Professeur Henning Walczak

« Nous pourrions développer des molécules qui collent au TRAIL lui-même et arrêter son action, ou concevoir une molécule qui l’empêche de produire toutes ces cytokines nocives. »

Cette idée n’en est qu’à ses débuts, mais si de telles approches réussissent, la prochaine étape à l’ordre du jour serait de découvrir quels patients pourraient en bénéficier. Déjà, ces résultats pointent vers ceux qui ont des gènes KRAS défectueux, mais il se pourrait que la voie TRAIL soit également défectueuse dans les cancers causés par d’autres défauts génétiques.

« Il s’agit d’une tâche majeure », déclare Walczak. « Mais ça va être passionnant de faire avancer ce concept et de voir s’il peut aider les patients. »

Justine

Hartwig, T. et al. (2017). Le sécrétome du cancer induit par TRAIL favorise un microenvironnement immunitaire favorable aux tumeurs via CCR2. Cellule moléculaire. 65 : 730-742. doi: 10.1016/j.molcel.2017.01.021.