Cibler la protéine Ras – un petit pas en avant passionnant

Alors que nous rendons compte de notre fil d’actualités aujourd’hui, des chercheurs de la société pharmaceutique américaine Genentech ont annoncé qu’ils avaient conçu un certain nombre de petites molécules qui peuvent adhérer assez faiblement à une minuscule protéine appelée Ras.

À première vue, cela peut ne pas sembler une chose particulièrement excitante à faire.

Mais Ras est, en fait, l’une des protéines les plus importantes dans le cancer, et quand elle va mal, elle peut provoquer des cancers extrêmement agressifs. En conséquence, les chercheurs tentent de développer des médicaments pour le cibler depuis plus de 25 ans.

Ainsi, bien qu’il ne s’agisse que d’un petit pas, il est à bien des égards aussi important que le premier pas d’un nourrisson. Le voyage est long et instable, mais les choses bougent enfin.

Voyons ce qu’est Ras, comment il est impliqué dans le cancer et pourquoi cette annonce est si importante.

Qu’est-ce que Ras et que fait-il ?

Ras se trouve dans toutes nos cellules. C’est une petite protéine qui se trouve sur la surface interne de la membrane d’une cellule, attendant d’être activée par des signaux externes.

D’une certaine manière, cela fonctionne un peu comme la prise d’antenne dans le mur de votre salon, recevant des signaux d’ailleurs (des récepteurs – des protéines ressemblant à des antennes de télévision qui dépassent de nos cellules) et les transmettant à leur destination finale – en dans ce cas, le noyau de la cellule.

Il existe des centaines de protéines similaires dans nos cellules qui font partie de ces réseaux de signalisation. Si vous voulez avoir un aperçu de leur complexité, jetez un coup d’œil à ce schéma :

La façon dont ces réseaux fonctionnent, cependant, est très différente des câbles électriques d’une antenne de télévision, et (si vous voulez bien m’excuser pour la métaphore mixte) ressemble davantage à un berceau de Newton.

Ainsi, lorsque Ras est activé, il heurte physiquement d’autres protéines et les allume.

Ceux-ci, à leur tour, se heurtent à d’autres et basculent eux sur. Cette chaîne d’événements se termine finalement dans le noyau – le « centre de contrôle » de la cellule – où le message arrive enfin et indique à des gènes spécifiques d’être activés.

C’est là qu’intervient le lien avec le cancer – la chaîne d’événements déclenchée par Ras active finalement les gènes qui indiquent à la cellule commencer à grandir, se diviser et se répandre.

Dans des circonstances normales, Ras ne commence à transmettre des signaux que dans des circonstances extrêmement contrôlées. Mais dans le cancer, il perd le besoin d’être stimulé de l’extérieur, et diffuse en permanence ses signaux.

C’est comme si votre prise d’antenne, détachée de l’antenne de votre toit, avait gagné sa propre vie et forçait ses propres émissions télévisées déformées et mortelles sur votre écran de télévision.

Ras dans le cancer

Des années de recherche ont montré que plus d’un quart de tous les cas de cancer sont dus à des protéines Ras défectueuses. Et dans certains types de cancer, notamment le cancer du pancréas, cela ressemble plus à neuf cas sur dix.

De toute évidence, un médicament qui désactive les protéines Ras dans les cellules cancéreuses pourrait être une arme puissante contre une gamme de cancers.

Ras drogué

Au cours des 25 dernières années, les chercheurs ont essayé de trouver un moyen de le faire, avec peu de succès.

Ils ont cependant beaucoup appris sur le fonctionnement de Ras et des protéines de son réseau. Une grande partie de cette connaissance – en particulier sur des protéines comme BRAF (qui, comme Ras, devient activée en permanence dans certains cancers) – a produit des médicaments ciblés comme le vémurafénib, qui a récemment été approuvé pour traiter le mélanome.

Mais Ras lui-même est resté obstinément résistant aux meilleurs efforts pour le cibler. Pour comprendre pourquoi, nous devons examiner comment les médicaments sont développés et comment une nouvelle technique – la conception de médicaments « basée sur des fragments » – élargit la gamme de cibles sur lesquelles les chercheurs peuvent travailler.

Une clé dans les travaux

Ces dernières années, la conception de médicaments a impliqué la recherche d’une région particulière d’une protéine cible qui effectue une réaction particulière, et littéralement y coller quelque chose pour l’empêcher de fonctionner, comme coller une clé défectueuse dans une serrure.

Cela fonctionne très bien pour les protéines comme les enzymes, qui ont tendance à avoir un « verrou » précis et défini, appelé site actif, dans lequel il est généralement possible de fourrer une « clé » moléculaire et de gâcher les choses.

Mais Ras ne fonctionne pas comme ça. Lorsque Ras interagit avec l’un de ses partenaires, il transmet son message à travers une interaction entre sa forme tridimensionnelle unique et celle de sa cible – plus comme « main dans la main » que « clé dans la serrure ».

Essayer de cibler l’interaction entre deux protéines, plutôt qu’une petite crevasse, était généralement considéré comme trop difficile pour les techniques de recherche actuelles. Entrez dans la conception de médicaments basée sur des fragments.

Des serrures et clés aux objets collants

Plutôt que de commencer avec des « clés » grandes et compliquées pour essayer d’en trouver une qui s’intégrera bien dans le « verrou » de la protéine, une approche basée sur les fragments commence avec des molécules beaucoup plus petites et plus simples, et recherche celles qui collent beaucoup plus faiblement à la cible.

Le développement de la découverte de médicaments à base de fragments s’est appuyé sur l’accès à des techniques extrêmement sensibles, avec des noms étranges et merveilleux comme « résonance plasmonique de surface » et « résonance magnétique nucléaire », pour mesurer ces interactions faibles.

Une fois que les chercheurs ont trouvé ces petites molécules légèrement collantes, ils peuvent les construire progressivement, les rendant plus grosses et plus compliquées jusqu’à ce qu’ils aient créé quelque chose qui pourrait éventuellement être utilisé comme médicament.

Ainsi, en utilisant de minuscules fragments et des techniques de détection sensibles, l’équipe de recherche de Genentech a finalement pu trouver quelque chose qui colle à l’une des surfaces d’interaction de Ras – quelque chose qui avait échappé aux scientifiques utilisant les techniques traditionnelles de découverte de médicaments.

A quoi servent exactement les molécules de Genentech ?

Dans leur annonce, faite lors de la réunion annuelle de l’American Society of Cell Biology à Denver, une équipe Genentech dirigée par Joachim Rudolph, Weiru Wang et Guowei Fang, a annoncé qu’elle avait créé des molécules qui collent à une région spécifique de Ras – une qui est impliquait l’échange de signaux avec une autre protéine appelée SOS. Ils ont également montré que ces molécules pouvaient empêcher Ras de recevoir des signaux de SOS.

Il s’agit, comme nous l’avons dit plus haut, d’un réel progrès. Comme le disent les chercheurs eux-mêmes dans le résumé de la conférence, «[this] représente une découverte révolutionnaire qui offrira une nouvelle direction » dans la recherche pour développer des traitements contre le cancer pour cibler Ras.

Mais, comme toujours dans la recherche sur le cancer, il y a des mises en garde.

Filtrage des appels

Les lecteurs avertis en auront déjà repéré un. Genentech a trouvé des molécules qui empêchent Ras de recevoir signaux. Mais dans le cancer, Ras est bloqué dans un état d’activité permanente, donc bloquer les appels entrants, pour ainsi dire, ne résout pas vraiment le problème principal de la fermeture des protéines Ras errantes.

Cependant, le professeur Julian Downward, chercheur principal à notre institut de recherche de Londres qui a passé une grande partie de sa carrière à étudier Ras, peut voir un moyen d’exploiter cela. « Ce que les recherches futures pourraient tenter », nous a-t-il dit, « est d’utiliser cela comme un simple point d’ancrage et de « construire vers l’extérieur » vers d’autres régions de la protéine Ras avec des structures moléculaires plus compliquées », atteignant autour de la protéine pour cibler les zones de l’intérêt.

Il prévient que cela prendra du temps et des efforts, et que le succès n’est pas nécessairement acquis. « Il y a encore beaucoup de travail à faire pour comprendre comment désactiver les protéines Ras défectueuses à l’intérieur des cellules cancéreuses pour traiter les patients atteints de la maladie », nous a-t-il dit.

Néanmoins, a-t-il déclaré, « cette nouvelle recherche représente une « preuve de concept » très excitante que Ras peut effectivement être ciblée. »

Que se passe-t-il ensuite ?

Donc clairement, malgré l’excitation évidente, c’est loin d’être n’importe où près d’un médicament qui peut être testé dans un organisme vivant. Mais cela ouvre la porte aux chercheurs du monde entier pour redoubler d’efforts pour cibler Ras – une protéine que de nombreux membres de la communauté des chercheurs considèrent comme « indrigable ».

C’est aussi une autre (petite) victoire à gagner pour les découvreurs de médicaments à base de fragments. Le professeur Martin Drysdale dirige le programme de découverte de médicaments financé par Cancer Research UK au Beatson Institute de Glasgow, spécialisé dans cette approche, et travaille également sur Ras. Il nous a dit que la méthode basée sur les fragments devenait de plus en plus populaire.

« La découverte de médicaments à base de fragments gagne du terrain dans le monde entier en tant que moyen de cibler les protéines cancéreuses qui ont été considérées comme ‘non médicamenteuses’. Ces dernières années, cette approche a conduit à la thérapie ciblée vemurafenib, qui a récemment été approuvée aux États-Unis pour traiter certaines formes de cancer de la peau », nous a-t-il déclaré.

« C’est formidable d’entendre parler des progrès de Genetech dans le ciblage de Ras. Les années à venir seront extrêmement excitantes, car les découvertes en laboratoire peuvent être exploitées à l’aide d’approches telles que la découverte basée sur des fragments pour créer davantage de médicaments expérimentaux pour des essais cliniques qui, nous l’espérons, profiteront aux patients. »

Nous l’espérons certainement.

Henri