Choisir les modèles : comment les scientifiques trouvent les signatures du cancer dans l’ADN tumoral

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Les cancers commencent lorsque des changements dans les gènes appelés mutations amener les cellules à se multiplier de façon incontrôlable.

Les mutations peuvent être le résultat de dommages à l’ADN causés par des agents externes, comme lumière UV ou des produits chimiques dans les cigarettes, ou causées par des « erreurs » lorsque l’ADN est répliqué dans les cellules avant qu’elles ne se divisent.

Les cellules cancéreuses peuvent avoir un grand nombre de ces mutations dans leur ADN, et souvent les cellules d’une même tumeur sont hétérogènes, ce qui signifie que leur ADN diffère d’une cellule à l’autre.

Cependant, certains « types » d’erreurs d’ADN se produisent dans la plupart des cancers. L’une de ces erreurs s’appelle l’aneuploïdie ou, plus simplement, les modifications du nombre de copies chromosomiques.

Cela signifie qu’une cellule a trop ou trop peu de chromosomes, des structures enroulées d’ADN qui stockent notre code génétique, par rapport à la normale. Pour donner un exemple, une cellule cancéreuse humaine peut avoir 45 ou 47 chromosomes par opposition aux 46 normaux.

Les modifications du nombre de copies chromosomiques peuvent rendre le code génétique des cellules cancéreuses très complexe. Imaginez que vous essayez de lire un livre auquel il manque des chapitres entiers ou dont les chapitres sont dupliqués et réinsérés au mauvais endroit.

Il en résulte une croissance et une propagation plus rapides des tumeurs et peut entraîner une résistance au traitement, ce qui signifie que le pronostic du patient est plus sombre.

Voir la situation dans son ensemble

Les mutations ont été étudiées dans les cancers pendant des décennies et nous avons pu en identifier des simples en utilisant une technique appelée séquençage de l’ADN pour voir comment l’ADN diffère de celui des cellules normales. Cependant, la compréhension des mutations complexes, comme l’aneuploïdie, est encore une lacune dans nos connaissances.

« Pour garder une longueur d’avance sur le cancer, nous devons anticiper la façon dont il s’adapte et change », déclare le Dr Nischalan Pillay, professeur associé en génomique du sarcome à l’University College London (UCL).

« Les mutations sont les principaux moteurs du cancer, mais une grande partie de notre compréhension se concentre sur les changements apportés aux gènes individuels dans le cancer. Nous manquions d’outils pour mieux comprendre comment de vastes pans de gènes peuvent être copiés, déplacés ou supprimés sans conséquences catastrophiques pour la tumeur, et comment ceux-ci pourraient être utilisés pour classer le cancer.

Aujourd’hui, une équipe internationale de chercheurs de l’UCL et de l’Université de Californie à San Diego (UC San Diego), co-dirigée par Pillay et financée par Grands Défis Cancerutilisent l’intelligence artificielle pour trouver de nouvelles façons d’identifier et de classer ces changements génétiques complexes.

Trouver les patrons

À l’aide de techniques d’apprentissage automatique, l’équipe a développé un algorithme pour étudier et catégoriser la taille et l’échelle des modifications de l’ADN dans le génome, le code génétique complet d’une cellule, lorsque le cancer commence et se développe.

Cet algorithme peut sembler complexe, mais il n’est pas trop différent de celui que vous connaissez peut-être. La façon dont il analyse les données pour trouver des modèles est similaire à la façon dont le service de streaming Netflix utilise des données sur vos habitudes de visionnage pour recommander d’autres films et séries à regarder.

Les scientifiques ont recherché des modèles communs dans la façon dont les chromosomes sont réorganisés dans les tumeurs de plus de 9 000 patients atteints de 33 types de cancer différents.

À partir de cette énorme quantité de données, ils ont pu identifier 21 défauts communs à la structure et au nombre de chromosomes dans les tumeurs et les classer en différents «genres» appelés signatures de nombre de copies.

Ces signatures de numéros de copie ont fourni un « modèle » de caractéristiques communes aux types de cancer qui fournissent de nouvelles informations sur les génomes complexes des cancers.

Maintenant que ces signatures ont été identifiées, il est possible de les utiliser comme cibles pour de nouvelles thérapies.

« Le cancer est une maladie complexe, mais nous avons démontré qu’il existe des similitudes remarquables dans les modifications des chromosomes qui se produisent lorsqu’il commence et comment il se développe », déclare le Dr Ludmil Alexandrov, professeur agrégé à l’UC San Diego et co-auteur principal de l’étude.

« Tout comme Netflix peut prédire quelles émissions vous choisirez de regarder ensuite, nous pensons que nous serons en mesure de prédire comment votre cancer est susceptible de se comporter, en fonction des changements que son génome a déjà subis. »

L’équipe a ensuite étudié plus en détail les signatures de numéro de copie qui affectaient le plus fortement les résultats pour les patients atteints de cancer.

Sur les 21 signatures qu’ils ont identifiées, ils ont découvert que les tumeurs associées aux pires résultats de survie étaient celles qui avaient subi un processus appelé chromothripsis, où l’ADN d’un chromosome se brise complètement et se reforme de manière incorrecte.

Par exemple, ils ont découvert que les personnes atteintes de glioblastomeun type agressif de tumeur cérébrale, avait de moins bons résultats de survie si les cellules de leur tumeur avaient subi une chromothripsie.

Et après?

L’équipe espère que l’algorithme pourra désormais être affiné pour permettre aux médecins de découvrir comment un cancer est susceptible de se comporter, en fonction des traits génétiques qu’il acquiert au début et des changements qu’il acquiert au fur et à mesure de sa croissance.

Et pour accélérer les progrès, ils ont partagé le plan des signatures qu’ils ont trouvées et les outils qu’ils ont utilisés pour les découvrir, librement avec la communauté scientifique mondiale.

De cette façon, d’autres scientifiques peuvent construire leur propre Style Netflix bibliothèques de modifications chromosomiques, basées sur des données obtenues à partir de l’analyse de tumeurs dans le cadre de leurs propres recherches.

« Nous voulons arriver au point où les médecins peuvent examiner la tumeur entièrement séquencée d’un patient et faire correspondre les principales caractéristiques de la tumeur avec notre plan pour les défauts génomiques », ajoute Alexandrov.

« Armés de ces informations, nous pensons que les médecins seront en mesure d’offrir à l’avenir un traitement contre le cancer meilleur et plus personnalisé. »

Jacob