Une illustration de lymphocytes T (blanc) attaquant une tumeur (violet)
Il y a des dizaines de millions de globules blancs dans une seule cuillère à café de votre sang. Mais ce n’est qu’une infime partie d’une vaste et complexe armée de lutte contre les maladies qui patrouille constamment votre corps : votre système immunitaire.
Tout comme une véritable armée, ces troupes remplissent une variété de rôles différents – mais peut-être que ses soldats les plus puissants sont appelés cellules T.
Votre système immunitaire a deux bataillons principaux de lymphocytes T. Les lymphocytes T « auxiliaires » répondent aux problèmes en émettant des signaux qui rallient les autres troupes immunitaires sur le champ de bataille. Et leurs camarades, les lymphocytes T « tueurs », administrent des injections létales directement à leurs ennemis.
Les cellules T sont très efficaces pour cibler l’infection, mais lorsqu’il s’agit de lutter contre le cancer, aucun de ces bataillons hautement qualifiés ne semble être capable de faire la différence entre une cellule cancéreuse et sa voisine saine. En conséquence, les tumeurs parviennent à se cacher – et à se développer – à la vue de tous.
Alors, comment les scientifiques peuvent-ils libérer le pouvoir des lymphocytes T pour lutter contre le cancer ?
Les chercheurs ont essayé de nombreuses stratégies différentes, dont certaines ont remporté d’importantes premières victoires.
Et l’une des approches les plus excitantes et les plus sophistiquées ressemble à quelque chose tiré directement de l’intrigue d’un film hollywoodien : les chercheurs transforment les cellules T en super soldats génétiquement modifiés, repensant complètement leur système de ciblage et leur permettant de reconnaître les cellules cancéreuses et de les éliminer. .
Jetons un coup d’œil à la promesse – et aux défis – de thérapie cellulaire T modifiée.
Identifier l’ennemi
Lorsque les cellules de votre corps sont endommagées ou infectées, elles alertent le système immunitaire en affichant physiquement des signes de leurs problèmes internes à leur surface. Ils le font avec des molécules appelées protéines du complexe majeur d’histocompatibilité (MHC), qui ont un sillon intégré qui peut contenir un fragment de protéine ennemie pour inspection en faisant passer des cellules T.
Les cellules T se promènent dans votre corps, scannant les molécules du CMH lors de leur passage en utilisant leurs propres molécules de surface spécialisées, appelées «récepteurs des cellules T».
Étonnamment, chacune de vos millions de cellules T différentes a un récepteur de cellule T légèrement différent et ne commencera à s’activer que si elle détecte son ennemi exact.
Avant de pouvoir attaquer, la cellule T doit attendre plus d’ordres d’autres cellules immunitaires – cela aide à prévenir les tirs amis. Mais une fois qu’il reçoit ces ordres, il arme ses armes, puis commence à se multiplier furieusement, produisant une armée de clones.
Et puis, tout en place, armes armées… les clones attaquent.
Mais les cellules cancéreuses sont expertes pour se cacher des regards indiscrets des récepteurs des lymphocytes T. Les chercheurs ont identifié un éventail ahurissant d’astuces et de tactiques qu’ils utilisent pour ce faire, allant de la dissimulation de leurs molécules du CMH afin que les cellules T ne puissent pas voir ce qui se passe, à la production d’autres molécules qui endormissent les cellules T.
Et si on pouvait les tenir éveillés ? Maintenant, les chercheurs pensent qu’ils peuvent offrir une mise à niveau aux cellules T, en les activant contre les cellules cancéreuses afin qu’elles puissent monter une attaque appropriée.
Et pour s’inspirer, ils se sont tournés vers un type de cellule immunitaire complètement différent, connu sous le nom de cellule B.
Ogive modifiée
Alors que les récepteurs des lymphocytes T peuvent avoir du mal à identifier les cellules cancéreuses, les lymphocytes B sont capables de libérer un type d’arme complètement différent : les anticorps. Ces ogives de cellules immunitaires sont capables de voir à travers les déguisements du cancer. Et pendant de nombreuses années, les chercheurs ont su concevoir des anticorps pour adhérer à des molécules particulières trouvées sur les cellules cancéreuses – un processus qui fonctionne entièrement indépendamment du système d’affichage du CMH que les cellules T utilisent pour repérer et cibler les problèmes.
En clinique, ces anticorps modifiés sont déjà utilisés pour traiter un certain nombre de types de cancer différents.
Le problème est que même si les anticorps peuvent coller aux cellules cancéreuses, ils n’ont pas le pouvoir de destruction des cellules T. Et si les deux armes étaient combinées ? Et si les lymphocytes T pouvaient être armés des capacités de détection des anticorps ?
C’est le but des lymphocytes T modifiés.
Concevoir une super cellule T
L’idée fondamentale derrière les lymphocytes T modifiés est la création d’une molécule hybride, collée à la surface des lymphocytes T, combinant le pouvoir anti-cancer des anticorps avec les capacités mortelles d’une armée de clones de lymphocytes T.
Et maintenant, après plus de trois décennies de tests, les chercheurs se rapprochent exactement de cela : les cellules T réceptrices d’antigènes chimériques, ou cellules CAR T.
Ces super soldats immunitaires sont fabriqués à partir de cellules T saines prélevées dans le sang d’un patient. Ils reçoivent les instructions génétiques pour fabriquer des anticorps anti-cancer en plus de leur récepteur normal des lymphocytes T, et sont forcés de se répliquer pour former une armée entièrement améliorée. Ils sont ensuite réinjectés dans le corps pour rechercher les cellules cancéreuses.
Lorsque ces lymphocytes T améliorés rencontrent des cellules cancéreuses, ils utilisent leurs ogives hybrides soigneusement conçues au lieu du récepteur de lymphocytes T standard, contournant les défenses du cancer et détruisant les cellules tumorales.
Mais cette approche fonctionne-t-elle réellement ?
Le mettre en pratique
Les chercheurs se sont vraiment enthousiasmés pour les cellules CAR T en 2011 lorsque le professeur Carl June et son équipe de la Pennsylvania State University ont publié les résultats d’un petit essai sur trois patients atteints de lymphome. Leurs soldats immunitaires modifiés fonctionnaient.
Les trois patients ont répondu au traitement, deux sont entrés en rémission et on estime que les cellules CAR T ont tué 1 000 cellules cancéreuses chacune. Un résultat vraiment prometteur.
Mais ce n’était qu’une très petite étude, et il reste encore d’énormes défis techniques à surmonter. Le système immunitaire est une arme puissante et les cellules CAR T en sont encore aux tout premiers stades de développement. Ils doivent être peaufinés et modifiés pour s’assurer qu’ils ne causent pas trop de dommages collatéraux.
Le ciblage est une partie essentielle du processus de conception d’un super soldat immunisé. Une fois leurs armes armées, les lymphocytes T chasseront leurs ennemis sans relâche, il est donc vital de choisir la bonne cible moléculaire.
Jusqu’à présent, la plupart des recherches se sont concentrées sur les cancers du sang qui se développent à partir des lymphocytes B, notamment la leucémie aiguë lymphoblastique, la leucémie lymphoïde chronique et le lymphome non hodgkinien.
Parce que ces cancers proviennent tous des lymphocytes B, ils ont une chose importante en commun : ils fabriquent tous une molécule appelée CD19.
Les chercheurs ont produit des cellules CAR T qui reconnaîtront le CD19 et attaqueront toute cellule qui le fabrique, et dans les essais de phase précoce, ces super cellules T ont bien fonctionné. Dans un certain nombre d’essais cliniques de phase précoce différents, les cellules CAR T ont lancé des attaques réussies contre les cellules cancéreuses, aidant les patients qui avaient épuisé toutes les autres options de traitement à entrer en rémission durable. Mais il y a un hic : le CD19 se trouve sur toutes les cellules B, pas seulement les cellules cancéreuses, et les cellules CAR T ne peuvent pas faire la différence. Alors qu’elles combattent les cellules cancéreuses, les cellules saines sont prises entre deux feux.
Les patients peuvent survivre sans lymphocytes B, mais ils ont besoin d’un traitement médicamenteux à vie pour compenser.
Plus de travail à faire
Alors que les cellules CAR T ciblant CD19 sont prometteuses dans ces formes de cancer du sang, trouver des cibles sur d’autres types de cancer s’avère un défi.
Si les cellules CAR T reconnaissent les molécules présentes sur les cellules saines, elles peuvent faire plus que simplement les attaquer. Dans le feu de l’action, le bataillon tout entier peut entrer dans une frénésie, libérant d’énormes quantités de produits chimiques puissants dans une réponse connue sous le nom de « tempête de cytokines ».
Et, alors que les cellules CAR T pourraient être capables de chasser les cellules cancéreuses dans le sang, les tumeurs solides ont des couches supplémentaires de défense contre les attaques immunitaires, et il sera difficile de franchir cette barrière.
Il existe des cibles prometteuses pour certains types de cancer du cerveau, de cancer de la tête et du cou et de cancer du poumon, mais les premiers essais cliniques ont été beaucoup moins concluants.
Pour contourner le problème potentiellement mortel des tirs amis, certains laboratoires tentent de concevoir un «interrupteur d’arrêt» pour désactiver les cellules CAR T si elles deviennent incontrôlables ou une fois que les cellules cancéreuses ont été tuées. D’autres laboratoires, paradoxalement, expérimentent des cellules CAR T qui adhèrent plus faiblement à leurs cibles – et cela semble prometteur.
Nos propres scientifiques étudient également comment nous pouvons utiliser les cellules CAR T équipées d’un kill-switch pour traiter les tumeurs solides. Et le professeur John Anderson et son équipe de l’University College London et du Great Ormond Street Hospital préparent actuellement leurs cellules T améliorées à tester dans des essais cliniques de phase précoce.
Les dernières générations de cellules CAR T sont désormais également conçues pour résister à l’influence inactivatrice des tumeurs solides, et certaines sont même formées pour cibler les cellules qui protègent le cancer des attaques immunitaires.
Il n’en est qu’à ses balbutiements et concevoir des cellules CAR T sûres et efficaces prendra du temps, mais les progrès qui ont déjà été réalisés sont très encourageants.
Nous devons savoir que nous pouvons garder ces super soldats sous contrôle avant de libérer tout leur potentiel dans la clinique. Mais si nous y parvenons, le système immunitaire pourrait devenir une arme puissante dans la lutte contre le cancer.
Laura Mears est responsable de l’engagement de recherche chez Cancer Research UK
*Mise à jour 30/08/17* – La Food and Drug Administration des États-Unis a donné la première approbation pour une thérapie cellulaire CAR T. Le traitement, appelé tisagenlecleucel (Kymriah), a été approuvé pour les patients jusqu’à 25 ans atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs de lymphocytes B réfractaire ou en deuxième rechute ou plus.