« Cela allume les lumières » – comment la découverte de la forme de trois protéines pourrait conduire à de nouveaux médicaments contre le cancer

Le « moment de l’ampoule » est un événement très convoité dans la carrière d’un scientifique.

Mais en réalité, c’est quelque chose qui a plus de chances d’apparaître dans une œuvre de fiction que dans les confins du laboratoire. Les preuves grandissent avec des progrès constants et progressifs – plutôt qu’avec des cris de « Eureka » !

Mais les résultats d’une nouvelle étude américaine sont un peu différents, éclairant les chercheurs qui ont passé les deux dernières décennies à étudier un groupe particulier de molécules.

Les trois protéines, appelées facteurs inductibles par l’hypoxie, ou HIF en abrégé, sont activées par nos cellules lorsque l’oxygène se fait rare dans nos tissus.

Ces protéines se rejoignent en deux combinaisons uniques pour activer les gènes qui contrôlent le comportement des cellules.

Et dans le cancer, ils offrent un mécanisme d’échappement complexe qui permet aux cellules tumorales de s’adapter aux conditions de faible teneur en oxygène et de continuer à se développer.

En raison de ce rôle crucial dans la croissance des cellules cancéreuses, les scientifiques du monde entier ont cherché des moyens d’interférer avec le fonctionnement des HIF. Mais tout comme essayer de concevoir une clé sans voir la serrure, cet objectif a été difficile, car personne ne savait quelle était la forme des protéines.

Maintenant, cela a changé.

Publication de leurs découvertes dans la revue Nature, l’équipe américaine a découvert la forme précise des protéines HIF. Et, surtout, leurs clichés au niveau atomique révèlent cinq points sur les protéines qui, selon les chercheurs, pourraient être des cibles prometteuses pour de nouveaux médicaments.

Travailler dans le noir

« Nous connaissons les HIF depuis le début des années 90 », explique le professeur Ali Tavassoli, un scientifique de Cancer Research UK dont l’équipe travaille sur le développement de molécules qui ciblent les protéines HIF.

« Il est clair depuis longtemps que les HIF pourraient jouer un rôle important dans la croissance des cellules cancéreuses. » Au fur et à mesure qu’une tumeur se développe, elle dépasse son apport sanguin et devient privée d’oxygène. Mais les HIF aident les cellules cancéreuses à s’adapter à ces conditions difficiles dans le corps où les cellules saines mourraient normalement. Les gènes activés par les HIF augmentent la quantité d’oxygène et de nutriments apportés à la tumeur en encourageant la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.

Les trois protéines – appelées sous-unités HIF-1α, HIF-2α et HIF-1β – fonctionnent par paires, adhérant à l’ADN et activant les gènes. Et les paires sont toujours constituées d’une des sous-unités alpha collée à HIF-1β.

« La façon la plus prometteuse de désactiver le HIF est d’empêcher les deux sous-unités de se coller et de former une paire fonctionnelle », explique Ali.

« Mais jusqu’à présent, nous avons tous travaillé dans le noir, en utilisant des techniques intelligentes pour produire et tester de nombreux médicaments potentiels, mais sans aucun moyen de les affiner, car nous n’avions aucune idée de ce à quoi ressemble la paire HIF complète. »

La nouvelle étude change tout cela. Pour la première fois, les chercheurs ont maintenant une image claire de la paire complète.

Pour ce faire, ils ont produit des formes hautement purifiées des protéines et capturé les paires HIF dans des cristaux. Une fois que l’équipe a eu les cristaux, elle a pu faire briller des rayons X dessus et collecter des informations sur la forme des protéines en fonction de la façon dont les faisceaux se plient lorsqu’ils frappent le cristal – une technique appelée cristallographie aux rayons X.

Ce type d’analyse de la forme des protéines est essentiel pour affiner la façon dont les scientifiques conçoivent et développent de nouveaux médicaments.

Et selon le professeur Fraydoon Rastinejad, auteur de l’étude du Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute aux États-Unis, la découverte devrait aider les chercheurs à comprendre comment les médicaments pourraient coller aux paires HIF.

Et c’est quelque chose dont Ali est particulièrement excité.

Allumer les lumières

« Ce document change la donne car il allume enfin les lumières », dit-il.

« Nous savons maintenant à quoi ressemble le HIF. Et ce qui est incroyable, c’est que ce n’est pas ce à quoi on s’attendrait.

En regardant les deux sous-unités individuellement, elles semblent similaires, elles ont une symétrie. Mais les derniers instantanés montrent que lorsque les protéines se collent, elles le font de manière asymétrique.

« HIF-1β s’enroule autour de HIF-1α », explique Ali, « et ce n’est pas ce à quoi nous nous attendions. »

« D’autres chercheurs ont réussi à capturer la forme d’un morceau particulier de la protéine auparavant. Mais il s’avère que la forme que forme la paire complète n’est pas la même.

Et c’est là que la nouvelle étude ouvre des opportunités importantes pour les travaux futurs.

Le mystère de la forme du HIF étant résolu, l’équipe américaine prévoit maintenant de commencer à rechercher comment les défauts (mutations) dans la «recette» de l’ADN pour les HIF pourraient modifier l’apparence de la protéine.

« Notre prochaine étape consiste à analyser un grand nombre d’échantillons de patients présentant des mutations dans les protéines HIF », explique Rastinejad. Si les défauts modifient la forme des protéines, ils peuvent les rendre plus collantes, ce qui pourrait aider les HIF à activer les gènes et à maintenir la croissance des cellules cancéreuses.

Accélération des efforts

Les nouveaux instantanés de HIF révèlent également certaines zones prometteuses de la protéine vers lesquelles des molécules médicamenteuses pourraient être ciblées. Et c’est cette découverte qui aidera les chercheurs travaillant sur le développement de médicaments HIF.

« En 2013, mon équipe a découvert un composé qui arrête spécifiquement l’appariement des protéines HIF-1 », explique Ali.

« Nous avons travaillé sur son développement depuis, y compris en essayant de trouver où le médicament colle au HIF – quelque chose que nous pouvons maintenant faire grâce à cette dernière étude. »

« Cette nouvelle découverte va considérablement accélérer nos efforts, et ceux des autres, dans le développement de médicaments ciblant le HIF qui pourraient un jour devenir de véritables traitements. »

Les lumières sont allumées maintenant, et nous avons hâte de voir quelles idées apparaîtront ensuite.

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Image

• Image de la structure HIF reproduite avec la permission des auteurs et Nature