Carboplatine et la « formule Calvert »

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Voici un autre article de la série Our Milestones – qui examine certaines des découvertes les plus importantes faites par des scientifiques financés par Cancer Research UK au fil des ans. Cette fois, nous examinons l’histoire de la formule de Calvert – une équation mathématique utilisée par les médecins du monde entier pour calculer la dose requise du carboplatine, un médicament contre le cancer qui sauve des vies.

Professeur Hilary Calvert

Le professeur Hilary Calvert, dont la formule éponyme a permis de sauver des milliers de vies.

Une façon d’obtenir l’immortalité – au moins en tant que scientifique – est d’avoir quelque chose qui porte votre nom.

C’est exactement l’honneur décerné à l’experte en découverte de médicaments de Cancer Research UK, le professeur Hilary Calvert, directrice de la découverte et du développement de médicaments contre le cancer à l’UCL Cancer Institute.

Le professeur Calvert est l’architecte en chef de la « formule Calvert », un calcul simple qui permet aux médecins de calculer la dose correcte de carboplatine (également connu sous le nom de paraplatine) – un médicament principalement utilisé pour traiter les cancers du poumon et de l’ovaire, ainsi que plusieurs autres.

Le professeur Calvert et ses collègues ont développé la formule en 1989, et l’impact de cette humble équation a été énorme. Comme nous l’avons écrit précédemment, les taux de survie au cancer de l’ovaire ont presque doublé au cours des trente dernières années, en partie grâce à l’utilisation de carboplatine pour traiter la maladie.

Mais ce ne sont pas seulement les sommes qui ont fait la différence – le professeur Calvert et ses collègues financés par Cancer Research UK sont à l’origine du développement du carboplatine lui-même – un médicament qui a été utilisé pour traiter des milliers et des milliers de patients au Royaume-Uni, et bien d’autres. autour du monde.

Dans cet article, nous examinerons la naissance du carboplatine et les origines de la formule Calvert.

Contexte : Du cisplatine au carboplatine

Au début des années 1980, le petit nouveau du bloc chimiothérapie était un médicament appelé cisplatine, une petite molécule contenant un seul atome de platine métallique. Au début des années 1970, nos chercheurs ont été parmi les premiers à montrer que le cisplatine avait le potentiel de traiter le cancer.

Au cours des années suivantes, le médicament a produit des résultats impressionnants chez les patientes atteintes de cancers des testicules, des ovaires et de la tête et du cou, ainsi que de certains lymphomes. Il continue d’être un élément précieux du traitement de certains cancers aujourd’hui, mais il provoque également des effets secondaires désagréables, notamment des maladies, des lésions rénales et un risque accru d’infections.

La chasse était lancée pour des médicaments anticancéreux à base de platine qui étaient tout aussi efficaces que le cisplatine, mais causaient moins d’effets secondaires. Nos scientifiques ont ouvert la voie : le professeur Tom Connors – l’une des premières personnes à examiner les propriétés anticancéreuses du cisplatine – Hilary Calvert, Ken Harrap et leurs collègues de l’Institute of Cancer Research de Sutton, en collaboration avec la société pharmaceutique Johnson Matthey.

Leur approche consistait à prendre la structure chimique de base du cisplatine, avec du platine en son cœur, et à commencer à échanger ses atomes – un peu comme une version moléculaire de Mr Potato Head.

Au total, les scientifiques ont proposé environ 300 nouveaux composés, dont 40 ont montré une sorte d’activité anticancéreuse lors de tests de laboratoire. Deux d’entre eux, appelés à l’époque JM8 et JM9, ont finalement fait l’objet d’essais cliniques de stade précoce en 1981. Les résultats ont été frappants – JM8 (qui est devenu par la suite connu sous le nom de carboplatine) était tout aussi efficace que le cisplatine, mais significativement moins toxique pour les patients. Et il a également battu JM9 (maintenant connu sous le nom d’iproplatine).

D’autres essais ont suivi tout au long des années 80, testant le carboplatine contre différents types de cancer et dans des groupes plus importants de patients. Il a finalement été autorisé à être utilisé dans tout le Royaume-Uni en 1986 et est devenu le traitement de référence pour le cancer de l’ovaire, ainsi que pour traiter de nombreux autres cancers. Et la formule Calvert va de pair avec son utilité clinique.

Faire le calcul – la formule de Calvert

Choisir la dose correcte d’un médicament à administrer à un patient particulier est un peu un art sombre. Trop faible, et il y a plus de chances que le traitement ne soit pas efficace – trop élevé, et il y a un plus grand risque de provoquer des effets secondaires graves. C’est particulièrement vrai pour les médicaments de chimiothérapie, qui, de par leur nature même, sont assez toxiques.

De nombreux facteurs affectent la taille de la dose d’un médicament dont une personne a besoin, de son poids et de sa taille à la vitesse de son métabolisme. En travaillant sur les premiers essais cliniques du carboplatine, Calvert et l’équipe ont découvert qu’une dose de 400 milligrammes par mètre carré de surface corporelle était suffisante pour traiter le cancer du patient tout en évitant les effets secondaires graves. Mais ils ont également remarqué que certains patients avaient encore des effets secondaires, même s’ils recevaient proportionnellement la même dose que les autres.

En approfondissant cela, les scientifiques ont réalisé que les personnes dont les reins étaient plus lents à filtrer leur sang étaient plus susceptibles d’avoir des effets secondaires, elles avaient donc besoin d’une dose plus faible du médicament. D’un point de vue médical, c’est ce qu’on appelle le taux de filtration glomérulaire (DFG) – à quelle vitesse les reins d’un individu peuvent éliminer les déchets du sang et les évacuer dans l’urine. Ensuite, l’équipe du professeur Calvert devait déterminer la relation précise entre le DFG et la dose de carboplatine.

Dans une recherche publiée en 1989 dans le Journal of Clinical Oncology, le professeur Calvert et son équipe ont examiné les données qui avaient été recueillies lors d’essais précédents sur le carboplatine chez 18 patients, en examinant les doses du médicament qui leur avaient été administrées, leurs DFG et les changements dans les niveaux du médicament dans leur circulation sanguine.

Les chercheurs ont utilisé ces informations pour créer une «formule posologique», leur permettant de calculer la dose de carboplatine nécessaire pour atteindre un niveau spécifique de médicament dans le sang – c’est-à-dire suffisamment pour traiter le cancer sans provoquer d’effets secondaires, tout en tenant compte de la façon dont rapidement les reins du patient l’enlevaient.

Calvert et son équipe ont ensuite testé leur formule sur 31 autres patients, pour voir à quel point elle tenait dans la « vraie vie ». Pour ce faire, ils ont mesuré le DFG chez les patients puis leur ont administré des doses de carboplatine. En utilisant la formule, les chercheurs ont pu prédire le niveau de carboplatine qu’ils s’attendraient à voir chez les patients et comparer ces prédictions aux mesures réelles du médicament dans le sang.

De manière satisfaisante, l’équipe a trouvé une bonne correspondance entre leurs prédictions et leurs observations, suggérant que la formule tenait bien. Mais il y avait encore place à amélioration. Après un peu plus de calcul, ils ont proposé ce qui est maintenant connu sous le nom de formule de Calvert – un calcul qui est encore utilisé à ce jour pour calculer la dose correcte de carboplatine.

Pour tous les fans de maths qui lisent, voici la formule en entier :

Dose en milligrammes = ASC x (A x GFR + B)

L’ASC est la « zone sous la courbe » – un chiffre qui reflète la concentration de médicament dans le corps que les médecins veulent atteindre ; Le DFG est le taux de filtration glomérulaire – le taux auquel les reins d’un patient fonctionnent ; A est le rapport entre ce taux de filtration glomérulaire et la rapidité avec laquelle les reins se débarrassent du carboplatine ; et B est la vitesse à laquelle le corps se débarrasse du carboplatine autrement que par les reins.

Quel est l’impact ?

Aujourd’hui, le carboplatine, associé à la formule Calvert, est utilisé pour traiter des milliers de patients atteints de cancer dans le monde. Le médicament a contribué à une augmentation impressionnante de la survie au cancer de l’ovaire, comme nous en avons discuté précédemment sur le blog, ainsi qu’à améliorer la survie à court terme du cancer du poumon à petites cellules.

Des essais cliniques impliquant le carboplatine sont toujours en cours aujourd’hui, le testant en combinaison avec d’autres médicaments et dans différents types de cancer. C’est sans doute l’une de nos armes les plus puissantes contre le cancer, et son histoire est loin d’être terminée.

Kat

Référence:

  • Calvert AH et al (1989). Dosage du carboplatine : évaluation prospective d’une formule simple basée sur la fonction rénale. Journal of clinical oncology : journal officiel de l’American Society of Clinical Oncology, 7 (11), 1748-56 PMID : 2681557