Cancer Research UK et la nouvelle technique de maturation des anticorps d’AstraZeneca produisent un anticorps Arginase 2 de haute affinité

Des chercheurs du Cancer Research UK-AstraZeneca Antibody Alliance Laboratory à Cambridge, au Royaume-Uni, ont été les premiers à développer une technique innovante de maturation par affinité pour générer un anticorps inhibiteur de haute affinité contre l’Arginase 2 (ARG2), une enzyme impliquée dans les principales maladies humaines, notamment cancer. Leurs conclusions sont publiées dans AcM aujourd’hui (jeudi)*, suite à la publication de la méthode dans Actes de l’Académie nationale des sciences des États-Unis d’Amérique (PNAS)**.

ARG2 cible et détruit la L-arginine, un acide aminé essentiel pour que les cellules immunitaires combattent des maladies telles que le cancer, ainsi que les infections. Bien que l’ARG2 soit nécessaire pour contrôler les niveaux d’arginine dans le corps, il est surexprimé dans divers types de cancer, notamment l’adénocarcinome canalaire pancréatique, le cancer de l’intestin et la leucémie myéloïde aiguë.

Dans ces cancers, l’excès d’ARG2 présent décime les niveaux de L-arginine autour des tumeurs et entrave les cellules immunitaires qui en ont besoin pour fonctionner, créant un environnement local immunosuppresseur qui permet aux tumeurs de se développer sans contrôle, « cachée » du système immunitaire*** . ARG2 est donc une cible attractive pour les anticorps thérapeutiques inhibiteurs qui pourraient aider à restaurer la fonction immunitaire contre les cellules cancéreuses.

Le Dr Maria Groves et son équipe du Cancer Research UK-AstraZeneca Antibody Alliance Laboratory à Cambridge, en collaboration avec le regretté professeur Cerundolo et son équipe de l’Université d’Oxford, et le groupe de biologie structurelle du professeur Mark Carr à l’Université de Leicester, ont généré un anticorps thérapeutique potentiel prometteur contre ARG2. L’anticorps principal, appelé C0021158, est le premier produit de l’approche innovante de maturation de l’affinité des anticorps des chercheurs publiée le mois dernier dans PNAS*** et possède un ensemble complet de propriétés souhaitables, notamment une liaison à haute affinité et une inhibition complète de l’activité ARG2.

Les approches traditionnelles de maturation par affinité se sont concentrées sur l’exploration de la diversité des séquences dans seulement quelques régions spécifiques d’anticorps, limitant les améliorations qui pourraient être obtenues dans les candidats thérapeutiques – en particulier pour les anticorps qui sont difficiles à mûrir. L’approche innovante utilisée pour développer C0021158 a permis aux chercheurs d’identifier des anticorps avec des combinaisons non prévisibles de changements de séquence d’acides aminés qui ont généré une affinité et une puissance d’inhibition significativement améliorées contre ARG2. Les travaux pionniers sur les anticorps thérapeutiques anti-ARG2 illustrent de façon spectaculaire les avantages de la nouvelle approche impartiale.

La caractérisation de C0021158 a mis en évidence le succès retentissant des chercheurs dans la génération d’un candidat thérapeutique, qui démontre une inhibition complète et très puissante de l’activité ARG2 ; dans les tests de laboratoire, l’anticorps a restauré la prolifération des cellules immunitaires qui ont été supprimées par une carence en arginine induite par ARG2. La cristallographie des protéines réalisée à l’Université de Leicester a fourni des informations structurelles et moléculaires clés sur le mécanisme d’inhibition médiée par les anticorps, révélant des changements spectaculaires dans l’interaction des anticorps avec ARG2 résultant de la maturation d’affinité. La liaison d’anticorps inhibiteur a induit des changements spectaculaires dans la structure d’ARG2, entraînant des changements de conformation au site actif de l’enzyme qui empêchent à la fois l’activité d’ARG2 et la liaison productive de sa cible arginine.

Les chercheurs s’attendent à ce que les techniques décrites dans ces articles lancent la découverte d’une nouvelle génération de thérapies à haute affinité et à haute puissance rendue possible par une maturation d’affinité impartiale. Cela sera particulièrement important dans des circonstances où les anticorps candidats sont difficiles à mûrir et auront des applications thérapeutiques dans le cancer et au-delà.

L’auteur de l’étude, le Dr Maria Groves, du Cancer Research UK-AstraZeneca Antibody Alliance Laboratory, a déclaré : « Il faut énormément de temps et de ressources pour apporter un nouvel anticorps thérapeutique à la clinique, nous avons donc besoin qu’il soit le meilleur possible. . Ce premier succès me donne confiance dans le fait que nos bibliothèques impartiales produiront des anticorps plus forts et plus efficaces et soutiendront la fourniture de nouvelles thérapies oncologiques à l’avenir. »

Il y a encore un long chemin à parcourir avec le nouvel anticorps ARG2, et les chercheurs espèrent maintenant s’associer à une entreprise pour aider à développer l’anticorps et le faire progresser en clinique pour des indications oncologiques et non oncologiques. Pour l’oncologie, ils pensent qu’il peut aider à cibler les tumeurs qui se cachaient du système immunitaire, lorsqu’il est utilisé en combinaison avec une chimiothérapie ou une immunothérapie.

Le responsable de la biologie structurale du projet, le professeur Mark Carr, de l’Institut de biologie structurale et chimique de l’Université de Leicester, a déclaré : « Le succès exceptionnel du projet d’anticorps thérapeutiques ARG2 est un exemple des avantages substantiels à tirer de la découverte de médicaments à partir de exploitant l’expertise et les connaissances scientifiques complémentaires disponibles dans l’industrie pharmaceutique, les organismes caritatifs biomédicaux et les secteurs universitaires de la communauté britannique des sciences de la vie. Les résultats de ce projet laissent présager un avenir fructueux pour le laboratoire conjoint CRUK-AstraZeneca Antibody Alliance et mon groupe de biologie structurelle se réjouissent de poursuivre leurs collaborations fructueuses.

Le Dr Andreas Hadjinicolaou, de l’unité d’immunologie humaine du MRC à l’Université d’Oxford, a déclaré : « Notre collaboration avec l’Antibody Alliance Laboratory a transformé une idée née à l’Université d’Oxford en une réalisation réussie d’une manière extrêmement efficace et scientifiquement solide. Le laboratoire a appliqué une technologie d’anticorps innovante pour arrêter les effets d’évasion immunitaire de l’enzyme ARG2 dans le cancer. Cette collaboration ciblée a généré des résultats exceptionnels et les résultats du laboratoire serviront sans aucun doute à fournir de nouvelles thérapies en oncologie pour l’avenir. Ce fut un plaisir et un privilège de faire partie de cet effort. »