Cancer Research UK, la principale organisation caritative mondiale contre le cancer, et Hummingbird Bioscience, une société de biotechnologie innovante basée sur la biologie des systèmes, ont annoncé aujourd’hui (jeudi) un partenariat pour développer l’anticorps anti-HER3 de Hummingbird, HMBD-001, pour le traitement des personnes atteintes de Cancer entraîné par HER3.
« En tant que société émergente de découverte de médicaments, le financement et le soutien à la gestion que Cancer Research UK fournira nous permet de faire progresser une nouvelle thérapie anticancéreuse potentiellement transformatrice chez les patients aussi rapidement et en toute sécurité que possible. » – Dr Jerome Boyd-Kirkup, directeur scientifique de Hummingbird Bioscience
Selon les termes du partenariat, le Centre for Drug Development de Cancer Research UK financera le programme, fabriquera l’anticorps de qualité clinique et mènera un essai clinique de phase I pour évaluer l’innocuité, la toxicité et l’efficacité des médicaments.*
Hummingbird conservera les droits de faire avancer le programme HMBD-001 et, une fois l’essai terminé, aura la possibilité d’acquérir les droits sur les résultats de l’essai clinique pour soutenir le développement ultérieur de l’anticorps. Si Hummingbird choisit de ne pas exercer son option, Cancer Research UK aura le droit de faire avancer le programme dans toutes les indications.
Le nouvel anticorps, apporté à Cancer Research UK dans le cadre de son programme de partenariats de développement clinique, a été découvert par Hummingbird à l’aide de sa plate-forme de découverte d’anticorps rationnels.
L’anticorps cible le récepteur HER3, qui, lorsqu’il est activé par liaison à d’autres protéines associées au cancer, active un signal fort qui provoque la croissance et la division des cellules cancéreuses.
Cette activation est courante dans plusieurs tumeurs solides, y compris les cancers du sein, de l’estomac, du pancréas, de l’ovaire et du poumon, et est également observée lorsque les cancers développent une résistance aux thérapies anticancéreuses existantes. HMBD-001 est le seul anticorps anti-HER3 en cours de développement qui se lie à la région la plus critique impliquée dans l’activation de HER3, désactivant complètement ce signal.** Par conséquent, en cas de succès, ce nouvel anticorps pourrait être utilisé dans le traitement de plusieurs cancers et être efficace contre les cancers résistants aux médicaments.
Le Dr Nigel Blackburn, directeur du développement de médicaments de Cancer Research UK, a déclaré : « Nous sommes ravis de travailler avec Hummingbird pour accélérer le passage d’un nouvel anticorps aussi prometteur à l’une des étapes les plus difficiles du développement de médicaments.
« Pour de nombreuses personnes atteintes de cancer, les traitements ciblés peuvent fonctionner à court terme, mais la résistance aux médicaments entraîne parfois le retour éventuel de leur tumeur. Nous espérons que cet anticorps pourra surmonter un mécanisme clé de résistance aux médicaments et nous aider à trouver de nouvelles façons durables de lutter contre la maladie. »
L’anticorps de Hummingbird se distingue des autres agents anti-HER3 actuellement en développement, car il bloque tous les mécanismes par lesquels HER3 peut être activé, surmontant un mécanisme intrinsèque qui a empêché les traitements HER3 antérieurs de fonctionner efficacement.
Le récepteur HER3 est activé via un processus appelé hétérodimérisation, où HER3 se combine avec d’autres protéines également liées à la croissance du cancer, EGFR ou HER2. Ce processus peut être facilité par une molécule de ligand appelée NRG1, qui est à des niveaux plus élevés chez les patients présentant une mutation génétique spécifique.***
Lorsque HER3 ou ses partenaires de liaison sont surexprimés dans le cancer, une hétérodimérisation excessive peut déclencher la croissance tumorale et conduire à la propagation de la maladie à d’autres parties du corps. On pense également que ce processus contribue à la résistance des cancers de certains patients aux médicaments anticancéreux courants, tels que le trastuzumab (Herceptin), qui est utilisé pour traiter le cancer du sein.
La position de liaison de HMBD-001 est unique et c’est actuellement le seul anticorps capable de bloquer efficacement l’activation de HER3 en présence et en l’absence du ligand, NRG1.
Le Dr Jerome Boyd-Kirkup, directeur scientifique de Hummingbird Bioscience, a déclaré : « Nous sommes ravis et privilégiés de travailler avec l’équipe très expérimentée de Cancer Research UK pour développer le HMBD-001 en clinique.
«En tant que société émergente de découverte de médicaments, le financement et le soutien à la gestion que Cancer Research UK fournira nous permet de faire progresser une nouvelle thérapie contre le cancer potentiellement transformatrice chez les patients aussi rapidement et en toute sécurité que possible. Ce soutien permet également à Hummingbird de se concentrer sur le développement de médicaments plus désespérément nécessaires contre de nouvelles cibles à l’aide de notre plate-forme de découverte d’anticorps rationnels.
PREND FIN
* L’essai d’accélération de phase 1 se déroulera par le biais du réseau Experimental Cancer Medicine Centers (ECMC), qui est financé par Cancer Research UK et les quatre départements de la santé du Royaume-Uni.
**Le récepteur HER3 est activé en se liant à d’autres membres de la famille HER. HER3, dans sa conformation ouverte, se combine avec EGFR ou HER2, dans un processus appelé hétérodimérisation pour former un récepteur actif qui active la signalisation via la voie PI3K. La conformation ouverte de HER3 peut être stabilisée en présence d’un ligand, NRG1. Cependant, en présence de partenaires de liaison abondants EGFR et HER2, des hétérodimères stables peuvent encore se former sans ligand.
L’activation de HER3 déclenche la croissance, la prolifération, la migration et les métastases tumorales. Comme EGFR et HER2 signalent normalement via la voie MAPK, mais HER3 signale via la voie PI3K, la régulation à la hausse de la voie PI3K par une activation accrue de HER3 peut permettre aux tumeurs d’échapper à l’inhibition de MAPK et conduire à une résistance aux anti-HER2 et anti-EGFR médicaments, tels que le trastuzumab et le cetuximab.
L’anticorps de Hummingbird Bioscience a été conçu pour inhiber directement la formation d’hétérodimères en se liant à et en bloquant l’interface d’hétérodimérisation HER3. Cet anticorps bloque donc toute la signalisation médiée par HER3 en empêchant la formation à la fois d’hétérodimères EGFR-HER3 et HER2-HER3 dans des contextes à la fois dépendants et indépendants du ligand.
*** La liaison à EGFR ou HER2 est plus probable lorsqu’une autre protéine, le ligand NRG1, est présente à des niveaux élevés, par exemple dans les cancers où le ligand est muté pour former des protéines de fusion NRG1. Des tentatives antérieures pour développer des médicaments contre HER3 ont tenté de bloquer la liaison du ligand mais ont échoué car les partenaires de liaison EGFR et HER2 sont si abondants dans de nombreux cancers que l’hétérodimérisation a lieu sans que NRG1 soit présent.