Bloquer les voies d’évacuation : comment un médicament anti-VIH expose les faiblesses du cancer de la peau

Grâce aux recherches assidues de nos chercheurs et d’autres dans le monde, une étude révolutionnaire a été publiée en 2002 identifiant les défauts d’un gène appelé BRAF comme jouant un rôle majeur dans le cancer de la peau. Environ la moitié de tous les mélanomes – le type de cancer de la peau le plus grave – sont causés par des molécules BRAF défectueuses.

L’impact de cette découverte a été énorme. En plus de révéler des informations vitales sur la façon dont les mélanomes se développent, cela a directement conduit au premier médicament ciblé pour le cancer de la peau avancé – le vemurafenib (Zelboraf) – dont l’utilisation a été approuvée par le NHS en 2012.

Mais il y a un problème. Bien que les médicaments ciblant les molécules BRAF défectueuses puissent stopper la croissance et la propagation de la maladie, il ne s’agit que d’un ralentissement temporaire. Le mélanome trouve presque toujours un moyen d’annuler le traitement et de recommencer à se développer.

Pendant plusieurs années, les chercheurs ont méticuleusement cartographié le paysage génétique des maladies résistantes, dans l’espoir de découvrir les voies de fuite que le cancer de la peau utilise pour échapper aux effets du médicament – et empêcher que cela ne se produise.

Mais il est devenu clair que les cancers de la peau sont très instables au niveau génétique. Au lieu de découvrir une ou deux voies de fuite génétiques comme espéré, les scientifiques sont confrontés à quelque chose qui ressemble plus à la carte du métro de Londres. Le grand nombre de voies que le cancer de la peau peut emprunter pour devenir résistant fait que les bloquer semble une tâche presque impossible.

Mais pour relever ce défi, le professeur Claudia Wellbrock et son équipe de l’Université de Manchester ont pris du recul pour regarder ce qui se passait beaucoup plus tôt sur le chemin de la résistance, et ils sont tombés sur quelque chose de surprenant. Le cancer de la peau dépend d’une trousse de secours.

Emporter le kit de sauvetage du cancer de la peau

« Il y a environ un an où le cancer de la peau répond bien aux médicaments ciblant BRAF », explique Wellbrock.

« Nous voulions regarder ce qui se passait dans les cellules pendant cette fenêtre pour mener au développement de la résistance. »

Et lorsqu’ils ont analysé des échantillons de cancer de la peau de 11 personnes ayant reçu des inhibiteurs de BRAF, ils ont constaté un recâblage moléculaire rapide à l’intérieur des cellules. Au cours de la première quinzaine de traitement, les niveaux d’une molécule appelée MITF ont grimpé en flèche. Le MITF est ce qu’on appelle un «facteur de transcription» – il peut coller à l’ADN et activer d’autres gènes – dans ce cas, des gènes qui permettent aux cellules de continuer à se développer dans des conditions difficiles.

« Le MITF est une « trousse de secours » immédiate que les cellules cancéreuses de la peau activent pour les aider à survivre à l’assaut du traitement », nous dit Wellbrock.

Mais la chose vraiment intéressante, dit-elle, était que les niveaux élevés de MITF n’étaient pas causés par d’autres erreurs génétiques dans les cellules – c’était juste en réaction aux effets des médicaments. « Cela nous a suggéré que, en théorie du moins, cela pourrait être inversé. »

Pour savoir si c’était possible, l’équipe a entrepris de tester 640 médicaments, qui avaient tous déjà été approuvés comme médicaments par la FDA (le régulateur médical américain).

Et ils en ont trouvé un qui était particulièrement puissant pour inverser les effets du MITF – une thérapie anti-VIH appelée nelfinavir.

«Lorsque nous avons traité des cellules cancéreuses de la peau qui se développaient en laboratoire avec une combinaison de nelfinavir et d’un médicament BRAF, nous avons constaté que les cellules devenaient beaucoup plus sensibles au traitement», explique Wellbrock.

« Et lorsque nous avons poussé l’étude un peu plus loin, nous avons découvert que la combinaison de traitements maintenait également le cancer de la peau sous contrôle chez la souris. »

L’équipe a même découvert que le nelfinavir pouvait resensibiliser les cellules de mélanome qui étaient déjà devenues résistantes aux médicaments ciblant BRAF, ce qui suggère que ce « kit de survie » du MITF pourrait être une faiblesse vitale.

Un nouveau rôle pour un médicament contre le VIH ?

Les scientifiques s’intéressent aux propriétés anticancéreuses du nelfinavir depuis un certain temps, après que les médecins ont observé que les personnes prenant un traitement contre le VIH étaient moins susceptibles de développer et de mourir d’un sarcome de Kaposi et d’un lymphome non hodgkinien lié au VIH.

Nos données suggèrent que la puissance de cette approche réside dans l’attaque du cancer sous deux angles

– Professeur Claudia Wellbrock, Cancer Research UK

Les premiers essais cliniques sont en cours aux États-Unis, mais les résultats jusqu’à présent ont été décevants. « Jusqu’à présent, les résultats des essais cliniques ne concernent que l’utilisation du nelfinavir seul », nous dit Wellbrock. « Nos données suggèrent que le pouvoir de cette approche réside dans l’attaque du cancer sous deux angles : frappez-les avec le médicament toxique et emportez le programme de sauvetage qu’ils utilisent pour survivre. »

L’équipe n’a examiné que des échantillons provenant d’un nombre relativement restreint de personnes. Les prochaines étapes consisteront donc à examiner de plus grands groupes de patients pour savoir si le MITF est renforcé dans la plupart des cancers de la peau avant de planifier d’éventuels essais cliniques.

« Nous étions tellement excités de voir l’efficacité des traitements combinés chez les souris », déclare Wellbrock.

« Il reste encore beaucoup de chemin à parcourir avant de pouvoir dire que cela fonctionne chez les personnes atteintes d’un cancer de la peau, mais cela semble certainement prometteur jusqu’à présent. »

Emma